(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯用于合成多种血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)普利药物，如贝 那普利、西拉普利等，该类药物用于治疗高血压。在抗高血压药物市场中，ACEI与非肽类血 管紧张素II (AngII)受体抑制剂、钙通道拮抗剂(CCB)形成了三足鼎立的市场格局。该类药物 2009年的世界销售为52亿美元，国内市场约30亿元人民币，国内外对普利原料药需求旺盛，价 格稳定，尤其是贝那普利等紧俏产品，主要依赖进口，国内外前景乐观。目前，我国在卡托普 利、依那普利、赖诺普利、雷米普利、喹那普利、贝那普利和福辛普利等8个普利药物实现了 产业化。传统的生产(R)-HPBE的方法为化学法，存在催化剂较昂贵且污染环境、产物光学活 性低、对设备压力要求高等缺点，本项目采用的生物法，绿色无污染，催化剂成本低，产物光 学活性高，操作简单，条件温和，具有很好的市场前景。 本项目开发了一种酶促不对称还原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯制备多种普利类药物关键手性 中间体(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的生物技术。该技术易于放大，反应温和(30℃，pH 6.0)，产 品光学纯度高(>99%)，收率85%，且不需要添加昂贵的辅酶再生系统。项目的实施将节能减排 20-30%，生产成本降低20%以上，产品收率提高15%，显示了该项技术具有很好的工业应用前 景

【发 明 人】 唐于平 ; 李念光 ; 段金廒【技术领域】本发明涉及一种药物，具体涉及带有一氧化氮供体的芳香酸衍生物在制备治疗恶性肿瘤疾病药物中的应用【摘要】 本发明公开了带有一氧化氮供体的芳香酸衍生物在制备治疗恶性肿瘤疾病药物中的新应用，本发明通过大量实验筛选出具有强抗肿瘤活性的带一氧化氮的阿魏酸或咖啡酸衍生物，实验结果表明，具有很好的抑制肿瘤细胞生长和能促进肿瘤细胞凋亡的作用，且对多种恶性肿瘤细胞均具有强的杀灭作用，应用范围更广泛。尤其是(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-2-丁酯，(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-1-丁酯，(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-2-{2-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-乙氧基}乙酯3个化合物显示出非常强的抗多种肿瘤活性，有望开发成新的抗肿瘤药物。

(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯用于合成多种血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)普利药物，如贝 那普利、西拉普利等，该类药物用于治疗高血压。在抗高血压药物市场中，ACEI与非肽类血 管紧张素II (AngII)受体抑制剂、钙通道拮抗剂(CCB)形成了三足鼎立的市场格局。该类药物 2009年的世界销售为52亿美元，国内市场约30亿元人民币，国内外对普利原料药需求旺盛，价 格稳定，尤其是贝那普利等紧俏产品，主要依赖进口，国内外前景乐观。目前，我国在卡托普 利、依那普利、赖诺普利、雷米普利、喹那普利、贝那普利和福辛普利等8个普利药物实现了 产业化。传统的生产(R)-HPBE的方法为化学法，存在催化剂较昂贵且污染环境、产物光学活 性低、对设备压力要求高等缺点，本项目采用的生物法，绿色无污染，催化剂成本低，产物光 学活性高，操作简单，条件温和，具有很好的市场前景。 本项目开发了一种酶促不对称还原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯制备多种普利类药物关键手性 中间体(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的生物技术。该技术易于放大，反应温和(30℃，pH 6.0)，产 品光学纯度高(>99%)，收率85%，且不需要添加昂贵的辅酶再生系统。项目的实施将节能减排 20-30%，生产成本降低20%以上，产品收率提高15%，显示了该项技术具有很好的工业应用前 景。

项目成果/简介:长牡蛎“海大1号”是我国培育的第一个牡蛎新品种，填补了我国牡蛎良种培育的空白。中国海洋大学自2006年在国内率先开始了长牡蛎快速生长系的选择育种，以山东乳山海区自然采苗养殖的长牡蛎为基础群体，基于群体选育、辅以分子标记辅助育种，采用有效繁殖亲本数量控制、选育群体世代遗传参数与选择效应评估以及选育世代遗传多样性监测等多项关键技术，通过连续6代成功培育出长牡蛎“海大1号”新品种。该新品种具有生长速度快、壳型规则等特性，目前在山东、辽宁、江苏等地养殖面积超过20万亩，取得了显著的经济和社会效益，有力推动了我国牡蛎养殖业的良种化进程。长牡蛎“海大2号” 新品种是中国海洋大学继培育我国第一个生长性状优良的长牡蛎“海大1号”新品种的基础上培育的长牡蛎第二个新品种。长牡蛎“海大2号” 新品种是以金黄壳色和生长速度作为选育目标性状，采用家系选育和群体选育相结合的混合选育技术，辅以分子标记辅助育种，经过4代培育而成。该新品种体重和出肉率可分别提高38%和25%以上，左右壳和外套膜均为色泽亮丽的金黄色（养殖户喜称“金牡蛎”“金蚝”），在北方沿海进行了示范养殖，深受育苗企业和广大养殖户的喜爱，大大提高了我国养殖牡蛎的品质和档次。长牡蛎“海大3号”新品种是以2010年从山东沿海长牡蛎野生群体中筛选出的左壳为黑色的个体为基础群体，以壳黑色和生长速度为目标性状，采用家系选育和群体选育相结合的混合选育技术，经连续6代选育而成。在相同养殖条件下，与未经选育的长牡蛎相比，10月龄贝壳高平均提高9%，软体部重平均提高64.5%，左右壳和外套膜均为黑色，黑色性状比例达100%。适宜在山东和辽宁人工可控的海水水体中养殖。项目阶段:工业化生产阶段效益分析:牡蛎是世界上养殖产量最大的海水养殖种类，世界年产量为400多万吨，产值近40亿美元，也是消费量最多的贝类产品。我国是牡蛎的故乡，牡蛎居我国四大经济贝类之首，年产量480多万吨，占世界牡蛎产量的4/5。我国牡蛎产量虽然很大，但产值仅占世界的1/4左右。在我国牡蛎价格仅为2-4元/kg，而在美国和欧盟国家的牡蛎价格却高达1~2 美元/个。虽然国外牡蛎价格昂贵，但我国每年却要从美国、澳大利亚等国家进口大量的牡蛎，来满足各大城市高档市场的需求。长牡蛎“海大1号”、“海大2号”和“海大3号”新品种品质优良，可作为进口牡蛎的替代产品，具有广阔的市场前景。预期投资500万元，养殖规模2000亩，产值2000~3000万元。知识产权类型:发明专利 、 软件著作权知识产权编号:GS-01-005-2013 GS-01-007-2016 ZL201410120162.9 GS-01-007-2018技术成熟度:通过中试技术先进程度:达到国内领先水平成果获得方式:独立研究获得政府支持情况:无

长牡蛎“海大1号”是我国培育的第一个牡蛎新品种，填补了我国牡蛎良种培育的空白。中国海洋大学自2006年在国内率先开始了长牡蛎快速生长系的选择育种，以山东乳山海区自然采苗养殖的长牡蛎为基础群体，基于群体选育、辅以分子标记辅助育种，采用有效繁殖亲本数量控制、选育群体世代遗传参数与选择效应评估以及选育世代遗传多样性监测等多项关键技术，通过连续6代成功培育出长牡蛎“海大1号”新品种。该新品种具有生长速度快、壳型规则等特性，目前在山东、辽宁、江苏等地养殖面积超过20万亩，取得了显著的经济和社会效益，有力推动了我国牡蛎养殖业的良种化进程。 长牡蛎“海大2号” 新品种是中国海洋大学继培育我国第一个生长性状优良的长牡蛎“海大1号”新品种的基础上培育的长牡蛎第二个新品种。长牡蛎“海大2号” 新品种是以金黄壳色和生长速度作为选育目标性状，采用家系选育和群体选育相结合的混合选育技术，辅以分子标记辅助育种，经过4代培育而成。该新品种体重和出肉率可分别提高38%和25%以上，左右壳和外套膜均为色泽亮丽的金黄色（养殖户喜称“金牡蛎”“金蚝”），在北方沿海进行了示范养殖，深受育苗企业和广大养殖户的喜爱，大大提高了我国养殖牡蛎的品质和档次。 长牡蛎“海大3号”新品种是以2010年从山东沿海长牡蛎野生群体中筛选出的左壳为黑色的个体为基础群体，以壳黑色和生长速度为目标性状，采用家系选育和群体选育相结合的混合选育技术，经连续6代选育而成。在相同养殖条件下，与未经选育的长牡蛎相比，10月龄贝壳高平均提高9%，软体部重平均提高64.5%，左右壳和外套膜均为黑色，黑色性状比例达100%。适宜在山东和辽宁人工可控的海水水体中养殖。

可以量产/n该成果属于基因表达分析技术领域，公开了CmEF1α基因和CmRAN基因在分析甜瓜果实的基因表达时作为内参基因的应用，本发明还公开了一种采用实时荧光定量PCR分析甜瓜果实基因表达的方法，它是将CmEF1α基因和CmRAN基因组合的几何平均数作为甜瓜果实基因表达分析中的内参基因。CmEF1α基因和CmRAN基因在不同坐果方式的甜瓜果实的不同发育阶段均能稳定表达，是甜瓜果实发育过程中利用实时荧光定量PCR技术检测基因表达分析的可靠内参基因组合。该成果具有可靠性和实用性，能够显著提

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