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关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
低 C/N 比城市污水连续流脱氮除磷工艺与过程控制技术
针对国内外低 C/N 城市污水处理中氮磷难以达标及能耗高的技术难题,本成果经过 10 余年的潜心研究与工程实践,提出了 1 个原创理论与方法,突破了 3 项新技术应用的瓶颈,开发并集成了 4 个低 C/N 比城市污水脱氮除磷改良工艺及过程控制技术,共获得 28 项授权的发明专利,发表论文 100 余篇 (SCI50 余篇 ),出版 2 本专著,获 2 次全国优秀博士学位论文提名奖,2 项国家级火炬计划项目。本成果为低 C/N 比城市污水连续流脱氮除磷提供了多角度、全方位的综合性解决方案,填补了我国在此项技术研究领域的空白,形成了具有我国自主知识产权的污水脱氮除磷技术。
北京工业大学 2021-04-13
超晶格结构的纳米晶Cr2N/非晶WC超硬膜及其制备方法
简介:本发明提供一种超晶格结构的纳米晶Cr2N/非晶WC超硬膜及其制备方法,属于材料表面技术领域。本发明该超硬膜是由电弧离子镀的纳米晶体相Cr2N和磁控溅射镀的非晶体相WC层交替沉积而成,并且,超晶格的调制周期为10~20nm,Cr2N单层和WC单层的厚度分别为8~14nm和2~6nm。本发明的优点在于:Cr2N层与WC层交替分布实现了Cr-N基膜成分多元化和结构多层化,解决了抗氧化性较强的Cr-N基膜获得超高硬度的难题,同时非晶WC层进一步提高了Cr-N基膜的抗氧化和耐腐蚀性能,满足不能热处理的
安徽工业大学 2021-04-14
低C/N比城市污水连续流脱氮除磷工艺与过程控制技术
北京工业大学 2021-04-14
TiO2/g-C3N4纳米复合物用于可见光产氢
课题组依据共价键、静电吸引力、范德华力三种不同作用力类型,构筑了三类TiO 2
南方科技大学 2021-04-14
一种分辨 N2 分子振转 Raman 谱的双光栅光谱仪系统
本发明公开了一种测量大气水 Raman 谱和气溶胶荧光谱的激光雷达系统。该系统由发射单本发明 公开一种分辨 N2 分子振转 Raman 谱的双光栅光谱仪系统。包括信号馈入单元、光学色散单元和信号检 测单元。信号馈入单元采用集束光纤将传导的信号光馈入光学色散单元;光学色散单元包含两组级联的 准 Littrow 结构布局的单光栅色散系统;信号检测单元分辨与记录色散后的通带范围内谱信号。在波长 354.8nm 紫外激光辐射下,由 N2 分子产生的 Stokes 振转 Raman 谱中心波长为 386.8nm,对称分布在两 侧的 O 支与 S 支谱各谱线在频谱上等间距;本发明能提取 N2 分子振转 Raman 谱 O 支及 S 支各分立谱 线信号,实现对 N2 分子振转 Raman 谱的分辨与检测,同时能对 354.8nm 附近光信号产生大幅抑制。
武汉大学 2021-04-13
提升结晶小分子半导体在n型有机薄膜晶体管柔性方面的研究
该研究提出了聚合物粘合剂的新型策略,通过合成一个柔性的共轭n型聚合物,使其能够作为一种粘合剂粘合小分半导体的晶界,提升其机械性能,实现了柔性有机晶体管器件。这种聚合物能有效地抑制小分子和聚合物之间的相分离,进一步实现了晶粒间的粘合作用。
南方科技大学 2021-04-14
藏药蕨麻在保护肝脏、降血糖药物或保健品中的应用开 収技术
本项目对甘肃省特色中药蕨麻中提取的蕨麻多糖进行了研究,研究结果表明蕨麻多糖可减低降低糖尿病模型小鼠的血糖和血脂,对于治疗糖尿病具有积极的意义,同时由于蕨麻多糖保护肝脏,可避免目前已上市降糖药可引起肝损伤的不良反应。该药的开发研制,对于多种原因(药物性、酒精性、各种肝脏疾病、各种肝炎)引起的肝损伤、血糖升高和糖尿病具有良好治疗作用,可开发成国家一类新药,有着良好的应用前景。
兰州大学 2021-04-14
一种由金属铜盐催化制备(Z)-1,2-二硫醚-1-烯烃的方法
本发明公开了一种由金属铜盐催化制备(Z)-1,2-二硫醚-1-烯烃的方法,包括:在有机溶剂环境中,用金属铜盐作催化剂,以(Z)-1-溴-2-硫醚-1-烯烃与硫酚或硫醇为底物,在碱的作用下,合成(Z)-1,2-二硫醚-1-烯烃。本发明的方法原料易得,制备方法简单,金属铜盐做催化剂,廉价易得;由本发明的方法制备的(Z)-1,2-二硫醚-1-烯烃在在配位化学、材料科学以及有机合成等领域具有广泛的应用前景。
浙江大学 2021-04-11
高d33无铅压电陶瓷-聚合物-盐压电复合材料及其制备方法
本发明涉及一种具有高d33无铅压电陶瓷与聚合物和盐压电复合材料及其制备方法,属于压电复合材料技术领域。按(1-x)(LiaNabK1-a-b)(Nb1-cSbc)O3-xABO3-yM组分配料,采用传统陶瓷制备工艺制备好铌酸钠钾基无铅压电陶瓷粉料;再将陶瓷粉料与聚合物聚偏氟乙烯和盐按设计比例混合,接着将混合粉料经冷压成型后加温处理,再在其表面溅射金电极,硅油浴中极化后测试其压电复合材料样品的压电性能d33;最后将样品放置在空气中,再测试其样品压电性能d33。结果表明,加盐的铌酸钠钾基无铅压电陶瓷-聚合物压电复合材料的d33比未加盐的d33有大幅度提高。
四川大学 2021-04-11
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