近日，中山大学附属第一医院超声医学科谢晓燕教授团队与中山大学材料科学与工程学院帅心涛教授团队的交叉学科合作研究成果在高质量杂志Nano Today上以research article的形式发表。 该研究为以PD-1/PD-L1为靶点的RFA后肿瘤综合治疗提供了理论依据，为受困于免疫药物耐药和毒副作用的肿瘤患者带来了新的希望，对改善肿瘤RFA术后预后具有潜在的临床价值。
射频消融（Radiofrequency ablation, RFA）因其微创、疗效确切、住院时间短等优势，已发展为肿瘤综合治疗的重要组成部分，广泛应用于原发或者转移性肝脏肿瘤等实体肿瘤的治疗。但是，对于肿瘤直径大于3 cm、形态不规则、位于重要脏器及大血管旁的肿瘤，RFA往往难以达到完全消融，是导致肿瘤复发进展的重要原因。与外科手术切除不同的是，RFA是通过热效应使肿瘤发生原位凝固性坏死，在这个过程中，可促发大量肿瘤相关抗原释放，诱导机体产生抗肿瘤免疫效应。然而，谢晓燕教授团队在多年肿瘤消融的临床实践及相关研究中发现，肿瘤消融术后所产生的抗肿瘤免疫效应不足以抑制残余肿瘤复发，且部分患者出现肿瘤恶化进展，目前相关机制尚未明确。
近年来，程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1（Programmed cell death protein-1/Programmed cell death ligand 1, PD-1/PD-L1）拮抗治疗在肿瘤免疫治疗领域取得了重大突破。谢晓燕教授团队在不完全消融肿瘤动物模型中发现，消融术后残余肿瘤表面PD-L1显著上调，这表明PD-1/PD-L1参与消融术后残余肿瘤发生免疫逃逸。然而，回顾性研究和动物实验数据均表明，单一PD-1/PD-L1拮抗治疗对RFA术后肿瘤进展疗效欠佳。研究团队进一步分析发现，RFA术后残余肿瘤STING通路激活不足，导致残余肿瘤中T淋巴细胞浸润少，是PD-1/PD-L1拮抗治疗不佳的可能原因。
但是，目前STING通路激活剂和PD-1/PD-L1拮抗抗体联合治疗仍存在难题：PD-1/PD-L1拮抗抗体和STING通路激活药物的临床应用仍受限于因药物非靶向输送导致的免疫相关毒副作用。此外，PD-L1抗体及STING激活剂的作用位点分别位于肿瘤细胞表面及抗原提呈细胞内，需要达到亚细胞层面精准递送才可实现药物的有效协同作用。
为解决这一难题，该研究采用帅心涛教授团队研发的生物相容性的磷脂材料及其团队制备的一种pH和MMP-2双重敏感的纳米囊泡，实现了亚细胞水平的程序性精准药物控释。纳米囊泡的水腔包裹STING激活剂，表层通过MMP-2敏感的短肽PLGVRG偶联抗PD-L1抗体。同时，通过酸敏感的酰胺键偶联PEG，可阻碍抗PD-L1抗体与PD-L1阳性的正常组织结合，从而赋予了纳米药物的隐身性能。当纳米药物富集在肿瘤组织中后，PEG壳层和抗体分别在残余肿瘤微环境的酸性条件和MMP-2的触发下依次释放。而PEG和抗体的释放使得囊泡的表面电位从负电性翻转为正电性，促进了载STING激活剂囊泡被抗原提呈细胞内吞，使得STING激活剂在胞质有效激活STING通路。体外和荷瘤小鼠的实验数据均表明，该体系可通过激活树突状细胞，增加抗肿瘤T淋巴细胞的瘤内浸润，从而显著抑制RFA术后残余肿瘤的进展。此外，与非PEG屏蔽的纳米药物组相比，PEG屏蔽层显著降低了STING激活剂和抗PD-L1抗体治疗导致的肝脏毒性。
MMP-2/pH双敏感脂质体共载STING激活剂和抗PD-L1抗体协同激活射频消融术后抗肿瘤免疫，抑制残余肿瘤进展和复发
该研究受到国家自然科学基金重大研究计划项目、国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年项目及广州市重点领域研发计划项目等资助。论文题目为“Nanodrug shows spatiotemporally controlled release of anti-PD-L1 antibody and STING agonist to effectively inhibit tumor progression after radiofrequency ablation”。中山大学附属第一医院为论文第一单位及通讯单位，谢晓燕教授、帅心涛教授、徐明副教授及张春阳副研究员为共同通讯作者，中山大学附属第一医院博士后郭焕玲、中山大学附属第七医院助理研究员黄金生及中山大学附属第一医院助理研究员谭洋为共同第一作者。
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013222000524