人和哺乳动物心肌再生能力缺失和心脏受损后强烈的纤维化反应是心血管疾病治疗面临的瓶颈性问题，实现人类的心脏产生类似于斑马鱼、蝾螈等具有的完全再生能力是科学家们追求的梦想。哺乳动物心肌再生潜能被证实确实存在，但这种能力却十分有限或处于关闭状态，难以满足临床治疗的需要。在发育过程中哺乳动物如何“关闭”心肌细胞再生能力？而重启心脏再生之门的“钥匙”又是什么？这些科学问题的回答不仅能解释哺乳动物心脏发育与再生的基本生命现象，同时也能为心脏疾病的治疗探寻可行的方法和策略。近十多年来，心脏再生领域已取得突破性进展，动摇了“哺乳动物心肌细胞是终末分化细胞”的学术论断。但在大多数时候哺乳动物心肌再生能力依然十分有限，难以满足临床疾病治疗的需要，找到临床适用的、有效的诱导内源性心肌细胞增殖和心脏再生的可靠策略仍是重大挑战。
2022年3月8日，中山大学中山医学院蔡卫斌教授团队在期刊Cell Reports发表了题为“Moderate Heart Rate Reduction Promotes Cardiac Regeneration through Stimulation of the Metabolic Pattern Switch”的研究论文，报道了适度降低心率可通过改变心肌细胞的能量代谢模式，诱导心肌细胞增殖并促进心脏再生。
在这项研究中，研究团队发现乳鼠与成年小鼠的心率与心肌增殖能力呈负相关。进一步对鼠源及人源心肌细胞进行临床常用降心率药物的干预，证实在降低心肌细胞原有搏动频率的10%-20%，可诱导心肌细胞增殖。同时，研究团队还采用了体外物理电刺激方式改变心肌细胞搏动，以排除药物自身药理作用的影响。随后在三种心肌损伤模型（乳鼠及斑马鱼心尖切除模型、成年鼠急性心肌梗死模型）中进行正反验证，证实适度降低心率可重启心肌细胞增殖进而促进损伤心脏的再生性修复。在机制探究中，RNA-Seq结果提示降低心率主要改变了心肌细胞中细胞周期与代谢相关基因的表达。系统性检测细胞周期变化证实，降低心率主要上调了心肌细胞中Cyclin D1的表达，促进G1/S期转化，从而诱导心肌细胞重新进入细胞周期。进一步通过细胞能量代谢检测，结合代谢组学及代谢流分析发现，降低心率使心肌细胞发生能量代谢重编程即能量代谢需求降低，而糖代谢相对增加；一方面糖代谢酶发挥非酶活性促进细胞周期进程，另一方面磷酸戊糖途径被激活，以满足增殖心肌细胞所需的生物合成代谢需求，共同促进心肌细胞增殖。该项目揭示了心肌细胞持续节律性搏动、独特能量代谢模式及有限增殖能力这三大生物学特性的内在联系，即降低心肌细胞的搏动速率，可影响其能量代谢模式，进而促进心脏再生。
图注：适度心率降低刺激代谢模式转换，诱导心肌细胞（CM）增殖，并促进心肌损伤后的心脏再生修复
该研究工作在美国心脏协会基础心血管科学年会（BCVS2020/AHA）上进行口头汇报相关结果，受到国际同行关注，并以摘要形式收录于Circulation Research (2020，https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/res.127.suppl_1.338)。
中山大学实验动物中心和中山医学院生物化学与分子生物学系蔡卫斌教授、中山医学院细胞生物学系曹楠教授、中山大学孙逸仙纪念医院妇产科妇科生殖内分泌专科主任陈慧教授为该论文的通讯作者。中山大学中山医学院博士后谭静、2019级博士生杨明为第一作者。该研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、广东省科技计划等项目的支持。
论文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00201-7