近日，国际权威期刊Hepatology（IF：17.425）在线发表了中国药科大学基础医学与临床药学学院杨勇教授团队的最新研究成果“Hepatic IRF8 expression suppresses hepatocellular carcinoma progression and enhances the response to anti-PD-1 therapy”。杨勇教授和南京中医药大学王卓为本文通讯作者，课题组成员吴红茜、李岩、史广江和杜施嘉为本文的共同第一作者，中国药科大学为本文第一通讯单位。
肝细胞癌 （HCC）约占所有原发性肝癌的90%，是最致命的人类恶性肿瘤之一。大多数HCC患者在诊断时已为晚期，5年总体生存率仅为14% -18%，其治疗已成为临床亟待解决的重要难题。通过PD-1免疫疗法可重新激活T 细胞介导的抗肿瘤免疫效应，在某些类型的肿瘤治疗中极具临床应用前景。但临床试验表明，HCC患者对抗PD-1治疗的持久反应率仍然相对较低（15%-20%）。目前，有证据表明干扰素（IFN）信号通路可增强抗PD-1疗法的治疗效果，但其机制尚不清楚。因此，了解IFN信号通路上游调控的机制有望揭示HCC免疫治疗的新靶点。
干扰素调节因子家族包含9个成员（IRF1-9），是调节IFN信号通路的关键转录因子。通过癌症基因组图谱（TCGA）数据库和Kaplan-Meier生存分析，探索IRF家族成员在HCC患者中的表达及其与患者生存预后的关系，评估其在临床HCC组织中的表达模式及其临床意义，经研究发现，仅IRF8在HCC中表达下调，且与HCC患者的不良预后密切相关。基因富集分析确定了IFN-gama和PD-1信号通路在IRF8低表达HCC患者中被显著抑制。进一步研究发现，肝脏IRF8通过调节CCL20分泌抑制肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境的不良浸润，重塑肝脏肿瘤微环境。即通过先天性免疫和适应性免疫之间的对话，从而增强HCC的抗肿瘤免疫效应。此外，腺相关病毒8介导的肝脏IRF8基因治疗可在多种小鼠模型中抑制HCC恶化，并显著增强抗PD-1阻断治疗的疗效。
综上所述，该研究揭示了IRF8在HCC发病机制和抗肿瘤免疫反应中的关键作用，并阐明肝脏IRF8可作为HCC患者的重要预后生物标志物以及在基于免疫检查点的HCC治疗中的重要应用价值。
该研究工作得到国家自然科学基金、中央高校基本业务和“双一流”建设项目等资助。
HCC中IRF8表达降低与预后不良显著相关。
文章链接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32316