4月7日，Nature Communications在线发表了中国农业大学沈建忠院士团队题为“Collateral sensitivity to pleuromutilins in vancomycin-resistant Enterococcus faecium”的研究论文，揭示了万古霉素耐药屎肠球菌对截短侧耳素类抗生素的交互敏感机制。
细菌耐药性对人类健康造成了严重威胁，亟需开发新型抗菌药物或通过合理利用现有抗菌药物来遏制其发展和传播。新型抗菌药物的开发周期长，且耗资巨大；相较于新药开发，老药新用或提高现有抗菌药物的疗效具有成本低、安全高效等优点，是近年的研究热点。细菌在进化出对抗菌药物耐药性的同时，难免产生适应性代价从而对其他一种或几种抗菌药物更加敏感，这种现象被称为交互敏感（collateral sensitivity）（Science, 2016, 351, aad3292.）。例如，广谱β-内酰胺酶CTX-M-15存在三个特定错义突变时会介导大肠杆菌对美洛西林或哌拉西林-他唑巴坦的耐药性增加，但对其他几种头孢菌素药物的亲和力减弱，从而恢复大肠杆菌对头孢菌素药物的敏感性（Nature Communications, 2019, 10, 618.）。细菌的这种“阿喀琉斯之踵（Achilles' Heel）”现象可以为抗菌药物的合理使用提供新策略：其既可以减缓耐药进化进程，又可以通过序贯疗法（sequential treatment）等给药策略提高现有抗菌药物的使用效率（Cell, 2018, 172, 121），恢复细菌对抗菌药物的敏感性。
万古霉素耐药屎肠球菌（Vancomycin-resistant Enterococcus faecium, VREfm）是2017年世界卫生组织（WHO）公布的对人类健康构成最大威胁的12种耐药菌之一，亟需开发新型抗生素来有效控制其感染。来法妙林（lefamulin）是一种作用于细菌核糖体50S亚基的新型截短侧耳素类药物，先后于2019和2020年被美国食品及药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗社区获得性细菌肺炎（CABP），是上世纪60年代发现和设计为动物专用药物后，首个可全身用药的人用截短侧耳素类抗生素。本研究发现VREfm对来法妙林呈现明显的交互敏感现象（图1），VREfm对来法妙林的最小抑制浓度（MIC）相较万古霉素敏感屎肠球菌（VSEfm）减少超过500倍，MIC50从大于16 μg/mL降低到0.03 μg/mL。在200余株多种来源（包括人源、动物源和益生菌来源）的屎肠球菌中，约90%的VREfm（vanA型和vanB型）对泰妙菌素、瑞他妙林等五种截短侧耳素类药物表现出交互敏感现象。
图1. VREfm对来法妙林的交互敏感现象
a）交互敏感模式图。b）VREfm和VSEfm对14种抗菌药物的MIC50变化倍数。c）屎肠球菌中的抗生素交互敏感网络。
进一步探究其交互敏感机制发现屎肠球菌固有的一种核糖体保护蛋白MsrC发挥了关键作用。msrC基因具有和万古霉素耐药基因簇（van gene cluster）中vanR、vanH和vanY基因相似的启动子序列（相似度83.33 %）。这种共享启动子导致的异位显性（epistasis），磷酸化的VanR在激活万古霉素耐药基因簇的同时抑制了msrC基因的表达，从而降低MsrC对核糖体的保护能力（图2），最终导致交互敏感表型。此外，在小鼠肠道感染模型和败血症模型中，来法妙林具有比标准治疗药物利奈唑胺更好的治疗效果，能更快地促进肠道菌群恢复和降低死亡率。
图2. VREfm对截短侧耳素类抗生素的交互敏感机制
a）来法妙林和MsrC-核糖体结合位点图。b）交互敏感机制示意图。
上述研究表明，截短侧耳素类药物特别是来法妙林是治疗VREfm感染的有效药物；探究交互敏感机制将为遏制细菌耐药性产生与传播，指导临床抗菌药物合理使用以及提高现有抗菌药物疗效提供重要的理论基础。
中国农业大学博士研究生李倩和博士毕业生陈上（现为北京大学药学院博士后）为该论文的第一作者，中国农业大学的朱奎教授，沈建忠院士和浙江大学附属第二医院张嵘主任技师为本文的通讯作者。本研究受广东省基础与应用基础研究重大专项和国家自然科学基金等项目资助。