3月25日，《自然》杂志旗下期刊Nature Food在线发表了中国农业大学动物医学院沈建忠院士团队题为“养殖业抗菌药物50年使用史促进动物源大肠杆菌耐药基因剧增”（Distinct increase in antimicrobial resistance genes among Escherichia coli during fifty years of antimicrobial use in livestock production in China）的封面文章。该文章从时间和空间两个维度系统探究近50年全国范围内食品动物源大肠杆菌耐药性变迁特征，揭示抗菌药物的使用促进大肠杆菌耐药性传播的分子基础及时空演变规律，为临床合理用药和政府部门制定抗菌药物使用策略提供了科学依据。
自上世纪70年代以来，我国畜禽养殖规模逐步扩大，抗菌药物的使用种类和用量不断增加，导致动物源细菌耐药日益突出，但对抗菌药物的长期大量应用如何加速细菌耐药性的产生与传播缺乏系统了解。明确这50年间细菌耐药性时空演变的分子机制，有助于为我国制定科学合理的抗菌药物使用政策，进而保障公共卫生安全。针对这一问题，作者从基因组学角度系统分析了我国20世纪70年代至2019年间动物源大肠杆菌的全基因组序列，发现耐药基因平均携带数量升高了一倍（从8.05个到16.85个），多种药物的耐药基因流行率升高，包括介导兽医（氟苯尼考和诺氟沙星）和人医（多黏菌素、头孢菌素和美罗培南）临床中关键药物耐药的基因（图1）。
图1. 抗菌药物耐药性年代变迁特征
进一步分析发现细菌中质粒的携带数量以及多样性随时间显著增加，而多种质粒在基因组中与耐药基因存在显著相关性，是介导重要耐药基因传播频率增加的主要载体，表明质粒多样性是加速重要耐药基因传播频率增高的重要原因。同时，在不同年代，与质粒存在显著相关性的耐药基因也在发生变化，揭示了质粒也同样存在适应性进化过程（图2）。另外，研究发现在相应抗菌药物用量减少，细菌特定耐药基因并未随之降低，反而出现药物共筛选导致交叉耐药增强的现象，即一类抗菌药物（如氨基糖苷类）使用导致细菌对其他类药物（氟喹诺酮类）的耐药性增加；进一步揭示耐药基因共存是导致抗菌药物用量减少而相关耐药基因并未随之降低的重要原因（图3）。上述研究阐明了耐药菌/耐药基因持留演变复杂性与多样性的生物学基础。
图2.不同年代组大肠杆菌耐药基因与质粒的关联性
图3. 不同抗菌药物产量及其对应的耐药表型、耐药基因流行率变化
中国农大博士毕业生杨璐（现为北京市疾病预防控制中心与中国农业大学联合培养博士后）为该论文的第一作者，沈建忠院士团队的沈张奇教授、汪洋教授为该论文共同通讯作者。本研究受广东岭南现代农业实验室项目（NT2021006）和国家自然科学基金（81991535）等资助。
