近日，化学学院徐浩教授课题组在催化不对称合成领域取得了新进展，相关成果发表在化学领域著名学术期刊《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society)上，题为“Catalytic Asymmetric Vinylogous and Bisvinylogous Propargylic Substitution”(J.Am.Chem.Soc.,2022,doi:org/10.1021/jacs.2c06560)。2019级硕士研究生钱浩东与2021级博士研究生李志恒为该论文第一作者，徐浩教授为唯一通讯作者。
开发全新高效的方法来构建具有多个官能团的手性分子，对现代有机合成领域具有重要的推动作用。近年来，烯醇硅醚作为亲核试剂参与的不对称插烯反应的相关研究取得了相当大的进展，此类反应的优点在于可以有效地生成至少包含三个官能团的分子结构。尽管在这一领域取得了令人瞩目的成就，但是，值得注意的是，烯醇硅醚参与的不对称插烯反应仅限于Mukaiyama羟醛反应、Mannich和Michael加成反应等，通常采用醛、亚胺和不饱和羰基化合物作为亲电体，因此，亟待发展新的反应类型从而拓展亲电体的类型。此外，在烯醇硅醚参与的插烯特别是双插烯反应中，区域选择性的控制极具挑战性。
在国家自然科学基金委和学校人事部启动经费的资助下，徐浩课题组近年来一直致力于催化不对称炔丙基取代反应的相关研究，该课题组之前通过改进的N,N,P-三齿配体和铜的络合物作为催化剂，实现了炔丙基胺化（RSC Adv.2020,10,38478−38483）与烷基化反应（Chin.Chem.Lett.2022,33,867−870）。
图1.催化不对称插烯与双插烯炔丙基取代反应
最近，该课题组利用自主发展的手性催化剂成功实现了催化不对称插烯与双插烯炔丙基取代反应。该策略具有优异的区域选择性、优异的对映选择性、广泛的官能团耐受性、反应条件温和等特点。在进行条件优化后，作者首先对底物的适应范围进行了考察，主要拓展了芳基与烷基类炔丙醇酯底物，均能取得中等至优秀的产率和优秀的对映选择性。此外，作者还将该方法应用到多种生物活性分子的后修饰中。例如，当使用天然产物（如紫苏醛、表雄酮和葡萄糖）衍生的炔丙醇酯时，可以合成具有优异非对映选择性的产物。为了提升该反应的应用价值，作者进行了克量级规模合成及衍生化研究，均能取得很好的效果。此外，结合化学转化还实现了立体多样性的合成。
该研究工作实现了铜催化的不对称插烯与双插烯炔丙基取代反应，有力地证明了铜盐和新型双吡啶N,N,P-配体的络合物具有高效催化特性。该方法的实用性也通过将手性产物转化为多官能团化合物得以证明，并且对映选择性能够很好地得到保留，有望应用于天然产物与药物分子的后修饰与全合成中，也为廉价金属催化不对称反应的研究提供了新方法与新思路。