蛋白质组的遗传机制探索是生物医学领域的一个研究前沿，旨在揭示基因组对组织蛋白质组的调控模式，发现新的生物学过程，如新的信号传导途径、新的代谢途径等。此外，通过对蛋白质组和基因变异的关联分析，可以帮助探索疾病的发病机制，识别药物或者营养干预靶点，为药物研发和疾病精准预防提供科学依据。近年来，关于血液蛋白质组遗传机制的研究主要局限于西方高加索人群，鲜有针对非高加索人群（例如非洲人或东亚人）的研究；针对蛋白质分子遗传基础的研究将帮助解释跨种族复杂疾病异质性背后的潜在原因，以及推动药物靶点在不同种族中的应用。因此，在中国人群中开展血液蛋白质组的遗传机制探索对于我国人群的疾病易感性分子机制探索和药物靶点开发和验证具有重要意义。
近日，西湖大学郑钜圣、郭天南团队联合中山大学、剑桥大学等团队首次在中国汉族人群中揭示了血液蛋白质组的遗传机制。通过对比东亚人群与西方高加索人群的血液蛋白质组遗传图谱以及与营养密切相关的心血管代谢病的因果关联，联合团队发现肥胖引起的蛋白质组变化模式在两个种族人群中有极大差异，并可以部分解释跨种族人群心血管代谢病对于肥胖的不同易感性。
成果以“Genome-wide genotype-serum proteome mapping provides insights into the cross-ancestry differences in cardiometabolic disease susceptibility”为题于近日在线发表在国际期刊《自然-通讯》（Nature Communications）
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https://www.nature.com/articles/s41467-023-36491-3
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有别于之前人群蛋白质组研究中常用的基于适配体的检测方法（SomaScan®）或基于抗体的免疫测定（Olink®），在本项研究中，研究人员使用数据独立采集质谱(Data-Independent Acquisition，DIA) 对血清蛋白质组数据进行高通量收集。过去常用的两种技术都依赖于蛋白质表位的保守结合区域，这可能会引入结合假象。DIA技术对蛋白质的胰蛋白酶消化肽段进行定量，是一种高通量的蛋白质组学分析方法，检测的结果具有高准确度和重复性。基于DIA方法得到的蛋白质组大数据，研究人员对2958名中国汉族人群的304种独特蛋白质和1298种胰蛋白酶消化的肽段进行了全基因组关联分析。研究发现了与67种蛋白质相关的195个基因-蛋白关联组合，其中23对关联（34.3%）是首次报道。
研究设计
全基因组基因-蛋白质组关联分析
随后，研究者使用了共定位和孟德尔随机化分析，进一步推断了蛋白质组与临床表型的因果关系网络，确定了45对新发现的基因-蛋白质-表型关联，为相关的复杂疾病或表型提供了潜在的蛋白干预靶点。接着，通过与欧洲高加索人群的蛋白质组遗传图谱比较，研究团队揭示了东亚人群和高加索人群中BMI调控的蛋白质组学特征，发现在高加索人群中，BMI升高可能会引起触珠蛋白（HP）、肝素辅助因子2（SERPIND1），因子H（CFH）水平的升高，但东亚人群中BMI对这些蛋白质的调节方向与之相反。进一步的孟德尔随机化分析提示这些蛋白可能是2型糖尿病和冠心病潜在的保护因子。已有的研究证据表明，CFH通过使C3b失活、增加C3转化酶和C5转化酶的解离来调节补体的替代途径，因此更高水平的CFH可以减少炎症和免疫复合物的形成。SERPIND1则参与了补体系统和血液凝固，可以调控白细胞介素1（IL-1）和白细胞介素8（IL-8）的产生。
不同种族人群2型糖尿病和冠状动脉疾病易感性差异的潜在分子机制
最后，研究人员开发了一个交互式网络资源 (https://omics.lab.westlake.edu.cn/data/proteins) 来可视化全基因组的基因型-蛋白质关联分析结果，以便更多的科研人员对本研究结果进行再利用和发现新的疾病药物靶点。