癌症免疫疗法尤其是免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）在某些癌症类型中展现了显著的临床疗效。然而，许多患者对现有的免疫疗法反应不佳，部分原因在于肿瘤微环境的复杂性以及肿瘤细胞的免疫逃逸机制。免疫原性细胞死亡（ICD）是一种能够激活免疫系统对抗肿瘤的细胞死亡形式，它通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）来吸引和激活免疫细胞，从而增强抗肿瘤免疫反应[1, 2]。ICD的诱导对于提高免疫疗法的效果具有重要意义。然而，目前临床上能有效诱导肿瘤ICD的手段仍然比较有限。
近日，上海交通大学生物医学工程学院马斌团队在Cell Reports Medicine期刊上发表文章Targeting the mevalonate pathway potentiates NUAK1 inhibition-induced immunogenic cell death and antitumor immunity。该研究发现激酶NUAK1的抑制能诱导肿瘤ICD，但存在胆固醇代谢的负反馈调控。通过系统性使用他汀类药物（HMGCR抑制剂），可以抑制胆固醇的合成，并改善NUAK1抑制剂诱导肿瘤ICD的效果和增强抗肿瘤免疫。博士研究生桂黎明和陈楷文为该论文的共同第一作者，马斌博士为唯一通讯作者。
研究团队首先通过全激酶组范围的 CRISPR-Cas9 敲除筛选，发现NUAK1 的抑制会引发肿瘤ICD，此效应依赖于活性氧（ROS）的积累和内质网应激（ER stress）的产生。ROS的积累则是由于 NUAK1下游NRF2 介导的抗氧化基因表达下调所致。NUAK1抑制的体内抗肿瘤功效依赖于T细胞免疫。对NUAK1阻断的分子作用机制的进一步分析还发现，由 ICD 诱导的内质网应激下游的 XBP1s 所激活的甲羟戊酸途径/胆固醇生物合成，起到了负反馈机制的作用。通过 CRISPR 敲除或 HMGCR 抑制剂辛伐他汀靶向甲羟戊酸途径，可以增强 NUAK1 抑制介导的 ICD 和抗肿瘤活性。体外实验结果显示，胆固醇的抗氧化特性可以抑制ROS的生成，从而影响NUAK1抑制剂诱导的细胞死亡。给予小鼠高胆固醇饮食会削弱NUAK1抑制剂的抗肿瘤效果。
前期的研究表明，抑制胆固醇的合成或吸收除了能够降低肿瘤微环境中髓系细胞的免疫抑制性和T细胞的耗竭[3, 4]，也会削弱T细胞的增殖和NK细胞的抗肿瘤功能[5, 6]。为了最大限度地减少他汀类药物对淋巴细胞的潜在不良影响，此研究提出了一种结合NUAK1抑制剂、他汀类药物和PD-1抗体的联合治疗策略。实验结果显示，这种组合在不同的肿瘤模型中展现了显著的抗肿瘤效果。通过流式细胞术分析，研究发现联合治疗组的肿瘤中有更多的CD8+ T细胞和NK细胞浸润，且这些细胞表达更高水平的活化标志物。
综上所述，本研究揭示了靶向甲羟戊酸途径与NUAK1抑制剂联合使用在癌症治疗中的潜力。通过抑制胆固醇合成，可以增强NUAK1抑制剂诱导的免疫原性细胞死亡，进而增强抗肿瘤免疫反应。这一发现为开发新的癌症联合治疗方案提供了理论基础，特别是在面对当前免疫检查点抑制剂和他汀类药物治疗效果有限的情况下。此外，本研究还为进一步探讨胆固醇在肿瘤免疫中的双重角色提供了新的视角，为未来临床前及临床研究提供了参考与指导建议。