天津医科大学陈莉明教授团队Nat Commun揭示AGGF1调控缺血性视网膜病变中血管重塑的新机制
2025-02-13 14:53:29
云上高博会
https://heec.cahe.edu.cn
缺血性视网膜病变（ischemic retinopathy, IR），包括糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）、早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity, ROP）和年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD），是失明的主要原因。异常血管生成是缺血性视网膜病变的关键过程，但其潜在的病理机制尚未完全阐明。血管内皮生长因子（VEGF）被认为是血管生成的关键调节因子，广泛用于临床治疗，然而其多种副作用的出现提示急需寻找新的治疗靶点。
AGGF1也称为VG5Q，是一种新型血管生成因子，在血管生成和血管发育中起关键作用。研究表明AGGF1在内皮细胞中高度表达，并表现出与VEGF相似的功能，可促进内皮细胞增殖、迁移和血管生成。然而，AGGF1在缺血性视网膜病变中的作用尚未阐明。
近日，来自天津医科大学朱宪彝纪念医院的陈莉明教授研究团队在Nature Communications杂志上在线发表了题为：Endothelial AGGF1 promotes retinal angiogenesis by coordinating TNFSF12/FN14 signalling的研究论文。该研究发现血管内皮细胞源性分泌蛋白AGGF1参与缺血性视网膜病变病理过程，并揭示其通过影响内皮细胞TNFSF12/FN14信号通路调控视网膜血管重塑的重要作用。
该研究通过2型糖尿病小鼠模型（db/db小鼠模型）、氧诱导视网膜病变小鼠模型（OIR小鼠模型）和糖尿病患者房水和玻璃体液样本，结合蛋白组学分析、病理染色和全视网膜免疫荧光染色等方法，评估AGGF1的表达水平及时空定位。发现AGGF1在病理性血管生成阶段表达明显升高，提示AGGF1的动态表达与临床PDR相关，其可能调控视网膜病理性新生血管形成。研究人员利用Cre-LoxP系统，建立血管内皮细胞Aggf1特异性敲除小鼠。结果显示小鼠视网膜内皮细胞Aggf1缺失不影响生理性血管发育，但显著减轻视网膜病理性血管形成和血管闭塞。
灌注不足会导致视网膜缺氧和大量生长因子的释放，从而导致IR。该研究发现，HIF-1α直接与AGGF1启动子结合并调控其转录。AGGF1通过与TNFSF12的相互作用促进血管生成。研究人员通过Co-IP证实AGGF1与TNFSF12存在明确的相互作用，同时TNFSF12与成纤维细胞生长因子诱导型 14（Fn14）结合，形成同源三聚体以促进血管生成。进一步研究发现AGGF1不与Fn14 直接作用，但是AGGF1促进TNFSF12与Fn14的结合，激活内皮细胞周期，进而调增加视网膜病理性血管生成。
为探究AGGF1在IR中的治疗意义，研究人员采用玻璃体腔注射原位阻断AGGF1，发现能有效改善OIR小鼠的病理进程。同时，研究人员发现SGLT2i 通过抑制AGGF1信号通路实现治疗效果，意味着AGGF1耗竭可能是预防缺血性视网膜血管病变恶化的一种有前途的治疗策略。
本研究揭示了内皮AGGF1依赖性病理性视网膜血管生成的潜在机制，并提供了一种有效治疗IR的新思路。
