嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法通过利用患者自身的T细胞靶向并消灭肿瘤细胞，在血液恶性肿瘤的治疗中取得了革命性进展。然而，尽管自体CAR-T疗法取得了显著的临床成功，其生产过程昂贵、耗时且复杂，同时由于患者健康状况的差异，自体T细胞来源稳定性存在较大挑战。为克服这些局限性，通用型异体CAR-T细胞应运而生。通用型CAR-T细胞由健康供者的T细胞制备，以其广泛适用性、高效生产和较低成本的特点，为患者提供了更快的治疗途径。然而，在实际临床应用中，免疫排斥以及疗效和持久性方面的挑战仍限制了其进一步发展。
为应对这些挑战，南京师范大学郭志刚教授团队研发了自激活与保护（SAP）模块，并将其应用于靶向CD70的通用型CAR-T（UCAR-T）细胞，形成了SAP UCAR-T疗法。研究显示，SAP UCAR-T细胞在体外和体内实验中显著降低了免疫排斥反应，增强了细胞的持久性与功能性，且未出现安全隐患。研究成果于1月17日发表于Frontiers in Immunology期刊，题为“A self-activated and protective (SAP) module enhances the preclinical performance of allogeneic anti-CD70 CAR-T cells”。
为降低免疫排斥反应、增强UCAR-T的存活与抗肿瘤功能，团队通过CRISPR/Cas9系统的三重基因敲除策略（TRAC、B2M、HLA-DRA）降低了异体CAR-T细胞的免疫原性，并通过将CD47胞外结构域与IL-7受体巧妙融合，成功构建了SAP模块。该模块能够在无外源性IL-7的情况下持续激活T细胞存活和增殖信号，减少宿主免疫细胞攻击，增强细胞存活力。在多个实体瘤模型中，SAP UCAR-T展现了显著的肿瘤清除效果和良好的安全性，未观察到GvHD反应或明显的器官损伤。此外，SAP UCAR-T疗法在大规模生产中表现出优异的工艺稳定性，为临床应用奠定了坚实基础。
本研究为通用型细胞治疗产品开发提供了新思路，显著降低了免疫排斥反应并增强了异体CAR-T细胞的抗肿瘤能力。论文的共同第一作者为生命科学学院的博士研究生张照、赵连凤和硕士研究生黄庭辉、陈正亮；郭志刚教授、博士后周牧涯、陈健楠为共同通讯作者。该研究得到东部战区总医院、内蒙古肿瘤医院和南京康和细胞基因工程研究院的支持，并受到国家自然科学基金、江苏省高校自然科学基金等项目资助。近年来，郭志刚教授团队致力于开发“老百姓用得起、用得好”的细胞治疗药物。SAP-UCAR-T技术的成功开发，将进一步推动这一目标的实现，造福广大患者。
原文链接：https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1531294