RNA修饰m6A去甲基酶FTO对多种RNA修饰底物的去甲基分子机理

   FTO对人体发育至关重要，FTO酶活功能的紊乱会影响发育和多种疾病的发生，包括肥胖和癌症等。N6-甲基腺嘌呤（m6A）作为mRNA上含量最为丰富的甲基化修饰，是首个被报道的FTO去甲基酶活生理底物。之后陆续报道FTO生理底物还包括mRNA上5’帽端后的N6，2'-O-二甲基化腺嘌呤（cap m6Am），snRNA的m6A和m6Am，tRNA的N1-甲基腺嘌呤（m1A），除此之外还有体外活性底物单链DNA上的N6-甲基脱氧腺嘌呤（6mA）和N3-甲基胸腺嘧啶（3mT）与单链RNA上的N3-甲基尿嘧啶（m3U）。FTO如何识别众多的核酸修饰碱基，是否有催化选择性，如何结合多种RNA，FTO为什么对cap m6Am的活性高于单链RNA上的m6A，及FTO为什么对单链RNA或DNA上的m1A没有活性却对tRNA或茎环结构上的m1A有活性？回答这些FTO的酶催化分子机制有待于蛋白-核酸复合物晶体结构的解析。然而FTO蛋白与核酸底物结合力太弱，致使获得FTO蛋白-核酸复合物晶体结构一直是该领域的挑战和难点。