提出并发展了一种蛋白质“邻近脱笼”策略,将可遗传编码的非天然氨基酸脱笼技术与计算机辅助设计筛选技术相结合,在一系列不同种类的蛋白质上实现了高时间分辨的原位激活,为在活细胞及活体动物内研究蛋白质的动态调控机制提供了一种普适性技术。利用这一被命名为 CAGE-prox 的新方法,他们建立并验证了“激酶正交激活和信号转导调控”、 “时间分辨的蛋白质组学分析”,“基于毒素蛋白的抗肿瘤蛋白前药”等一系列原创应用,展示了这一化学生物学新技术在开展蛋白质动态功能研究与调控中的优势和特色。“化学脱笼”策略,可通过对蛋白质关键残基的化学保护和脱保护反应,实现对其活性的“关-开”调控(Nat. Chem. Biol. 2016, 12, 129)。利用这一技术,他们先后在赖氨酸(Nat. Chem., 2014, 6, 352; Nat. Chem. Biol., 2014, 10, 1003)、酪氨酸(J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 15118)等天然氨基酸侧链上实现了生物正交断键反应和化学脱笼,开展了激酶等蛋白质家族的特异激活和机制研究(ACS Cent. Sci, 2016, 2, 325,ACS Cent. Sci. 2019, 5, 145)。由于细胞内蛋白质的种类繁多、活性调控机制各异,目前该方法仍受可供脱笼的氨基酸种类限制,无法适用于所有蛋白质。
扫码关注,查看更多科技成果