基于雌马酚激活 BKCa 通道的应用

雌马酚(equol)是大豆异黄酮的主要组分之一大豆黄素(daidzein)在结肠 微生物菌群作用下转化产生的具有稳定化学结构的最终代谢产物，比其母体具有 更高的生物活性。大豆黄素的生物学作用在一定程度上可能归因于其代谢产物雌 马酚。然而，人群中能代谢大豆黄素为雌马酚者约为 30%~50%。因此，人体能否 将大豆黄素代谢为雌马酚是决定大豆黄素能否更有效地发挥其药理作用的关键。 雌马酚具有抗氧化、抑制心肌钙超载、影响血管反应性、抗肿瘤、防治更年期综 合症和骨质疏松等作用。

大电导钙激活的 K+通道(big conductance Ca2+-activated K+ channels，BKCa 通道)是收缩表型的血管平滑肌主要表达的 K+通道之一。由孔形成亚单位 α 和 调节亚单位 β1 共同组成跨膜蛋白复合体。β1 亚单位影响通道的 Ca2+/电压敏 感性、对药理学调节剂的反应以及通道向质膜的运输。血管 BKCa 通道激活引起 平滑肌细胞膜电位超极化，关闭电压依赖性 Ca2+通道，导致血管扩张，从而对 抗压力和血管收缩剂引起的血管收缩。更为重要的是，BKCa 通道呈现组织和功 能异质性。在脑动脉平滑肌细胞，BKCa 通道电流密度、对雌激素(作用于 β1 亚单位)的敏感性、β1 亚单位在 mRNA 和蛋白水平的表达以及 β1 与 α 亚单位 蛋白的比值均明显高于骨骼肌等外周小动脉平滑肌细胞。提示 β1 亚单位可能在 脑血管 BKCa 通道的调节中意义更为重要。

本发明公开了基于雌马酚激活 BKCa 通道的应用，在应用大鼠局灶性脑缺血 再灌注模型、尾套法测量大鼠血压、激光多普勒血流仪观测脑实质和软脑膜血流 量及离体血管肌张力描记和膜片钳技术的基础上，对雌马酚的药用活性进行了检 测，结果表明雌马酚通过激活 BKCa 通道 β1 亚单位，扩张血管、增加脑血流量、 保护缺血再灌注脑组织，有益于缺血性脑卒中的防治，可用于相关药物的制备。 而我们目前的工作可作为临床前药效研究的主要部分。