维生素B6通过PKM2/Nrf2通路促进谷胱甘肽合成发挥神经保护作用

帕金森病“长线用药”存在着副作用多、几年后疗效减退的难题。南京中医药大学医学院•整合医学学院胡刚教授团队的最新研究成果《维生素B6通过PKM2/Nrf2通路促进谷胱甘肽合成发挥神经保护作用》，为帕金森病临床治疗的突破及研发理想治疗药物提供了新靶标。前不久，该项研究成果在国际一流刊物《自然通讯》上在线发表。

谷胱甘肽作为细胞内一种重要的抗氧化物质，能够保护神经元免受氧化应激损伤。帕金森患者脑内普遍存在谷胱甘肽水平降低问题，导致神经元抗氧化损伤能力减弱，加剧病理进程。因此，亟需阐明脑内谷胱甘肽水平下降的分子病理机制，并通过外源性药物恢复脑内谷胱甘肽水平，为临床治疗的突破及研发理想治疗药物提供新靶标。

南京中医药大学胡刚教授团队的研究新成果，首次报道了星形胶质细胞多巴胺D2受体激活后促进谷胱甘肽合成的具体分子机制，并发现小分子化合物吡哆醇可促进星形胶质细胞谷胱甘肽的合成，发挥神经保护作用。“星形胶质细胞D2型多巴胺受体激动后，通过下游非经典G蛋白β-arrestin2信号通路，直接结合并二聚化M2型丙酮酸激酶。”研究团队专家介绍，后者作为转录共激活因子增强Nrf2的转录活性，导致Nrf2与Gclc、Gclm基因启动子结合能力增强，最终促进谷胱甘肽合成。研究团队还通过对源于天然产物的小分子库筛选，找到了一种能促进谷胱甘肽合成的小分子化合物吡哆醇，该化合物能二聚化PKM2从而促进其对Nrf2的转录激活作用，进而提高脑内谷胱甘肽水平，保护神经。

帕金森是全球第二大神经退行性疾病。据统计，我国60岁以上老年人帕金森病患病率为1%，65岁以上人口患病率为2%，70岁以上患病率约为3%-5%。“现在临床治疗帕金森病的一线药物，多是作用于脑内多巴胺受体的。”研究团队成员之一、南京中医药大学医学院•整合医学学院青年教师伟尧博士介绍，激活多巴胺受体可以较好地缓解帕金森症状，但存在两个比较突出的问题，一是会有恶心、嗜睡、低血压、消化道不适等副作用，二是长期服用会产生受体脱敏现象，导致服药3-5年后疗效减退，严重影响患者生活质量。如何解决这些问题，成为业界专家学者们探究的课题。