医药中间体 3，4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)的制备

3，4，5-三甲氧基苯甲醛(简称 TMB)，外观为白色至浅黄色结晶，

易溶于乙醇、乙酸乙酯和氯仿等有机溶剂中。是一种重要的医药中间

体，是合成磺胺类增效剂三甲氧基苄胺嘧啶（TMP）的重要中间体。

目前市场销售量每年数千吨，单价在 15 万元/吨左右。目前 TMB 的

合成方法主要有三条，一是以五倍子酸为原料，经甲基化、酯化、还

原等步骤合成；二是以香草醛为原料，经溴代、甲氧基化、甲基化等

步骤合成；三是以对羟基苯甲醛为原料，经溴代、甲氧基化、甲基化

等步骤合成。以对羟基苯甲醛为原料是目前工业化的主要途径，但该

方法中也存在致命的不足，如甲氧基化步骤中，以 DMF 作溶剂，甲

基化原料为甲醇钠/甲醇溶液，但 DMF 在在碱性中容易分解，产生二

甲胺，造成 DMF 回收困难，使用成本过高；甲基化使用剧毒的硫酸

二甲酯，对操作人员和环境产生强烈的影响。虽然文献中也报道了避

免使用 DMF 为溶剂的工艺，但还存在操作复杂、反应体系压力过大

等缺陷。甲基化步骤中尚没有合适的硫酸二甲酯替代物。

本项目旨在优化对羟基苯甲醛的工艺，主要改进点是甲氧基化和

甲基化方法，甲氧基化以价格便宜且广泛使用的碳酸二甲酯（DMC）作为辅助催化剂，甲醇/甲醇钠为溶剂和甲氧基化原料，避免使用容易

分解的 DMF，且反应后产物无需进行酸化；甲基化以价格便宜且毒

性小的氯甲烷气体代替剧毒的硫酸二甲酯。该项目目前已经完成实验

室的小试工艺，通过优化的实验条件，以三步总收率约 70%合成 TMB，

正在进行中试放大。