治疗肺纤维化 1.6 类化药盐酸多西环素的临床研究

该项目通过建立四种不同致病因素（包括博来霉素、百草枯、二

氧化硅和脂多糖加香烟提取物）诱导的肺纤维化动物模型，实验结果

表明多西环素可明显降低肺纤维化模型动物的肺系数，改善肺组织纤

维化程度，降低肺纤维化病理评分及肺组织中胶原的含量，降低慢性

炎症介导的肺纤维化模型小鼠血清中炎症因子 TNF-α、TGF-β1、IL-

4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西环素还可以增加肺纤

维化模型小鼠的体重，改善模型小鼠的生存状态，显示出多西环素对

肺纤维化具有很好的治疗效果，且毒性和副作用均较低。

课题组研究发现多西环素可通过抑制气道和肺上皮细胞转录因

子 Twist1, Snail, Slug 和间质细胞标记物 Vimentin 的表达，并增加

E-cadherin 的表达，从而使上皮细胞维持其原有极性和紧密连接，抑

制细胞骨架重塑，从而抑制其向肌成纤维细胞的转变和活化，减少细

胞外基质的分泌及其在肺间质的过度沉积，进而抑制肺纤维化的病理

过程。本项目药理机制有一定的深入研究，已申请了专利（专利号

201410514986.4）并完成临床前实验，获得了临床试验批件（批件号：

2017L01323）

技术创新点：

1）目前肺纤维化上市药物疗效不甚理想，急需开发新型有效药

物， 多西环素在临床前研究中表现出良好的抗肺纤维化效果，开发

潜力很大。2）多西环素本身即为抗生素，可达到抗感染、抗炎与抗组织纤

维化的多重功效。

3）与其他治疗肺纤维化药物相比，多西环素毒副作用低，患者

依从性好。

4）该类化合物合成方便，生产工艺成熟，可快速的投入生产并

获得高效制剂。

市场应用前景：

近年来肺纤维化的发病率不高（8/10 万人），但一直呈现上升趋

势。肺纤维化患者从出现呼吸道症状到呼吸窘迫死亡的中位生存时间

仅为 28.2 个月，从诊断建立到死亡的平均生存时间为 3.2～5 年，

肺纤维化 5 年病死率超过 40%，其自然缓解相当罕见(<1%)，甚至

比某些恶性肿瘤死亡率还高。从这些数据可以看出，肺纤维化已经给

我国人民的生命健康造成严重的不良影响。目前治疗肺纤维化的上市

药物仅有吡非尼酮和尼达尼布两种，吡非尼酮 2015 年全球销售额为

5.63 亿美元，2016 年第一季度该药销售额为 1.78 亿美元。尼达尼布

于 2015 年被纳入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特发性肺纤维化诊治国际循证

指南的推荐用药，当年销售额达 3 亿欧元，2016 年尼达尼布的销售

额翻倍达到 6.13 亿欧元，2017 年上半年达到 4.29 亿欧元。这两种药

物都是由国外研发销售，目前国内临床上需要开发疗效佳、安全性较

好、自主知识产权的治疗肺纤维化药物，因此盐酸多西环素市场前景

良好。

合作方式及条件：

希望进行专利转让，或者与投资者共同开发，申报临床试验批件，

并进行临床研究。

已获得的知识产权： 多西环素的应用（治疗肺纤维化）（专利号：201410514986.4 ）

本项目已获得新药临床批件，批件号码为 2017L01323。