靶向降解β-Catenin的PROTAC多肽在治疗结肠癌中的应用

1. 痛点问题

Wnt/β-catenin信号通路的持续激活会导致多种癌症的发生发展，例如结肠癌、胃癌、肝癌等。通过特异性降解β-catenin来抑制肿瘤中的Wnt信号被认为是一种最直接有效的抗癌策略。过去以β-catenin为靶点的Wnt信号抑制剂几乎都是小分子，但小分子抑制剂很难对β-catenin进行彻底的抑制，到目前为止没有β-catenin的小分子抑制剂被批准临床使用。因此，开发特异性降解β-catenin的新型药物具有极大的临床应用价值。

2. 解决方案

本项目采用蛋白降解靶向嵌合PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）技术，将VHL泛素连接酶的配体肽段用化学合成的方法和订书肽xStAx连接起来，得到靶向嵌合体多肽xStAx-VHL。该嵌合体多肽能够持续稳定地降解肠癌细胞内的β-catenin蛋白，从而抑制Wnt/β-catenin信号。在小鼠的小肠类器官系统中，xStAx-VHL能够有效地抑制类器官的存活，xStAx-VHL也能明显的抑制结肠癌细胞在裸鼠皮下的成瘤作用，而且可以显著减少小鼠结肠癌模型中的肿瘤数量。此外，xStAx-VHL可以通过特异性降解β-catenin来影响结肠癌患者来源的肿瘤类器官的生存。本项目首次报道了一种利用PROTAC技术合成的靶向降解β-catenin的嵌合体多肽,不仅可以在细胞内特异性降解β-catenin抑制Wnt/β-catenin信号通路，而且还能在多个肿瘤模型中抑制细胞增殖和肿瘤发生发展。

目前急需有效药物来抑制Wnt/β-catenin信号通路持续激活所导致的癌症的发生发展，例如结肠癌，其发病率和致死率处于所有癌症的前列。本技术从癌症发生的中心机制出发，合成了靶向降解β-catenin的新型PROTAC多肽，克服了以往小分子抑制剂的缺陷，在癌症治疗领域具有很大潜能。目前已有其他PROTAC相关药物进入临床研究阶段，表明其具有很大的应用价值与市场规模。

在小鼠肿瘤模型和人源肿瘤类器官中，本项目合成的新型多肽显示出了良好的抑制结肠癌的效果，对Wnt/β-catenin信号通路持续激活所导致的其他癌症的抑制效果亟需验证。未来需要利用新型的多肽合成及改造策略，改善该多肽的作用浓度、稳定性及其他物理性质。并对该多肽开展药物制备、药物制剂、药物代谢动力学、药效学和安全评价等成药性研究，期待将其推入药物研发及临床治疗阶段。

相比于其他多肽，本项目合成的新型PROTAC多肽大大提升了对Wnt/β-catenin信号的抑制能力，而且相比于其他小分子抑制剂（例如MSAB）可以在更多种类的结肠癌细胞中对β-catenin进行降解，在更长时间内持续降解β-catenin蛋白，在其他种类的癌细胞中同样具备抑制Wnt/β-catenin信号的潜力。与大多数小分子药物或单抗相比，PROTAC技术最大的优势之一是能够使靶点从“无成药性”变成“有成药性”，可以通过任何角落、缝隙抓住靶蛋白，并且剂量可以更低，进而降低副作用。本研究为新型抗癌药物的开发提供了可能，同时也为Wnt/β-catenin信号通路的抑制剂研究开拓了一个新的方向。