β-咔啉衍生物及其作为吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂的用途

抑郁症是导致全球残疾的最主要原因之一，其确切发病机制尚不完全清楚。据WHO数据显示，全球抑郁症患者高达3.22亿，我国抑郁症患者将近5000万。特别是在新冠疫情流行之后，全球的抑郁症患者数量增长了27.6%。全球抗抑郁药物市场潜力巨大！目前，临床上常用的抗抑郁药物主要通过影响单胺类神经递质的信号传导，普遍存在起效延迟、有效率低、不良反应多等诸多问题。因此，临床上亟需新的抗抑郁治疗策略和治疗药物。
本项目通过生物信息学分析发现，色氨酸-犬尿氨酸代谢通路异常与抑郁症的发病密切相关；其中，吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）是抗抑郁药物研发的潜在靶标。基于此，本研究设计、合成了一系列新颖的1-(杂)芳基-β-咔啉类衍生物，并考察其IDO1/TDO抑制活性。研究发现，化合物NMU-AD1对IDO1和TDO 均有较强的抑制作用，且具有良好的安全性和药代动力学特性，而且能够有效缓解小鼠抑郁样行为。进一步机制研究表明，NMU-AD1能够抑制小胶质细胞的激活，降低小鼠脑中炎症水平和犬尿氨酸含量起到抗抑郁作用。相关研究成果已发表在药学领域国际权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。本项目顺利实施为抑郁症提供了新的干预靶标和治疗策略，特别是NMU-AD1可以作为抗抑郁候选药物分子（化合物专利：CN202110634196.X），具有较高的开发和转化价值。