4-烷氧基取代的2,6-二羟基苯甲酸右崁醇或葑醇酯类化合物及其药物用途

脑卒中严重危害人类健康，是导致个人寿命损失的第一位病因。脑缺血后，通过多通路级联反应导致继发神经损伤，中枢神经炎症是其中的重要一环。临床常见的抗炎药物如TNF-α拮抗剂阿达木单抗（US$361亿，2021）、非甾体消炎药如塞来昔布 （US$13亿，2021），对于外周炎症有效，对于中枢神经炎症无效。右莰醇可以通过改善脑血流量、减少活性氧生产、减少炎症因子释放、下调iNOS/NO、特异性的正向调节α2GABAA受体等多种途径对卒中后脑损伤起保护作用。与依达拉奉相比，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液，可进一步改善神经功能结局，提升疗效（20亿，2022）。项目组前期研究获得右崁醇水杨酸酯衍生物ZL006-05能够减轻卒中后神经损伤，快速起效抗抑郁、抗焦虑，2012年转让先声药业，合同经费5000万元。目前已经进入II期临床研究。但是，ZL006-05水溶性差，口服生物利用度低,高浓度下有细胞毒性。
项目组对ZL006-05进行结构修饰，获得了右崁醇水杨酸酯衍生物NYLF-01和NYLF-02。在细胞模型中，NYLF-01的细胞毒性显著小于塞来昔布、ZL006-05，抑制炎症因子的效应显著优于塞来昔布、ZL006-05，在动物模型中，NYLF-01抑制大鼠角叉菜胶刺激足肿胀，比塞来昔布更有效；抑制MCAO大鼠的神经损伤和依达拉奉右崁醇相当；在大鼠自体动脉血注射模型中，对于脑水肿的抑制作用显著优于依达拉奉右崁醇。初步的作用机制研究显示：NYLF-01为特异性的α2GABAA受体正向调节剂、TNF-α的拮抗剂。本项目不仅可能发展为治疗脑卒中导致的脑水肿治疗药物，对其他神经炎症导致的疾病如抑郁症、老年痴呆也可能有效。对于外周炎症如关节炎等也有良好的治疗效果，比阿达木单抗成本低，比塞来昔布更安全有效。具有较高的开发和转化价值。