致新生儿脑膜炎大肠杆菌六价多糖蛋白结合疫苗制备技术

以感染中枢神经系统为特征的新生儿细菌性脑膜炎在全球范围内导致显著的发病率和死亡率。尽管新生儿护理方面取得了进展，但新生儿脑膜炎仍然导致10-15%的死亡率，且30-50%的病例出会现神经系统后遗症。致新生儿脑膜炎大肠杆菌（NMEC）是引起新生儿细菌性脑膜炎的两种最主要致病菌之一。由于耐药NMEC不断产生，以及新型抗生素的研发难度越来越大，使得NMEC的临床治疗愈发困难，开发新型的NMEC治疗方案成为亟待解决的问题。基于细菌表面多糖的疫苗是治疗和预防致病菌的有效手段。但是，多糖分子量小，无法产生高亲和力的抗体和免疫记忆。细菌表面多糖与合适的载体蛋白共价相连形成的多糖蛋白结合疫苗能够刺激机体产生T细胞依赖的免疫应答，极大地提高多糖的免疫原性，是当前治疗和预防致病菌效果最好的疫苗。目前市售的多糖蛋白结合疫苗均是化学偶联法制备，但该方法存在诸多缺陷，不利于工业化生产。

本成果利用合成生物学方法，研制获得针对NMEC 6种主要血清型的多糖蛋白结合疫苗，覆盖60%以上病例。经大量动物实验显示，疫苗在体内可诱导产生具有免疫性保护作用的抗体，且能通过母婴传播途径保护新生儿子代免于细菌感染，保护率可达90%以上，展现了良好的免疫应答水平和免疫保护性，具备广泛应用于预防细菌性脑膜炎的潜力。

生物法制备致婴幼儿脑膜炎大肠杆菌六价多糖蛋白疫苗关键技术路线

本成果研发的疫苗可广泛应用于针对新生儿细菌性脑膜炎的预防。致新生儿脑膜炎大肠杆菌（NMEC）是引起新生儿细菌性脑膜炎最常见的病原菌之一，伴有较高的死亡率。在我国脑膜炎以5岁以下儿童尤其是6月龄至2岁的婴幼儿的发病率最高；且在早产儿中，由NMEC引起的早发性脑膜炎和败血症发病率呈上升趋势。由于耐药NMEC不断产生，使得NMEC的临床治疗愈发困难。基于细菌表面多糖的疫苗是治疗和预防致病菌的有效手段，但目前尚无针对NMEC的商业化可用疫苗。多糖蛋白结合疫苗能引起T、B细胞的联合识别，显著提高免疫效果并可产生免疫记忆，是当前治疗和预防致病菌效果最好的疫苗。本成果利用合成生物学技术制备针对NMEC主要菌株的多糖蛋白结合疫苗，覆盖60%以上病例。采用的新型疫苗制备方法可有效提高多糖蛋白结合疫苗的各项技术指标，提升疫苗的生产效率，降低成本，具有广阔的应用前景，对于细菌性脑膜炎的防控具有重要应用价值。