具有SIRT6激动活性的化合物及其用途

1. 痛点问题

随着我国医疗卫生水平的发展，中国人口平均寿命得到了显著延长，但是随之而来的是日益严峻的人口老龄化问题。在生物医药领域，衰老相关疾病如阿尔兹海默病、糖尿病肾病、骨质疏松症等日益成为公共健康问题。现有疗法多聚焦于症状治疗而非病因，这限制了疗效和患者的生活质量提升。特别是，现有治疗手段在安全性、副作用和长期效果方面存在显著不足。因此，开发一种能够从根本上调节衰老过程和相关疾病的新型药物，是紧迫且具有重要意义的需求。

2. 解决方案

本成果通过结合高通量虚拟筛选小分子化合物库以及酶活性荧光检测体系的验证，筛选出了具有SIRT6激动效果的小分子化合物，在细胞中的初步实验证明了化合物对SIRT6蛋白去乙酰化酶活性的提升作用。SIRT6蛋白是重要的长寿蛋白，提高其活性能有效延缓衰老过程及衰老相关疾病。本成果筛选得到的小分子化合物毒性较低，有较好的SIRT6激动活性，有作为从根本上调节衰老过程和相关疾病的药物潜质。

图1. 体外酶活荧光体系相对荧光强度

与已报道并商品化的SIRT6激动剂MDL-800与鞣花酸相比，本成果筛选得到的化合物能更显著地提升酶活荧光体系的相对荧光强度，说明化合物对SIRT6的酶活激动效果更佳。

图2. 小鼠海马神经元细胞H3K9位点乙酰化蛋白免疫印记图

随着小分子化合物浓度增加，小鼠海马神经元细胞HT22的H3K9乙酰化修饰含量降低，说明在HT22细胞系中，小分子化合物具有H3K9去乙酰化酶的活性。