一种阿尔茨海默症动物模型

1. 痛点问题

在阿尔茨海默症(AD)的研究中，一个很大的障碍是缺乏合适的动物模型。已开发的过量表达淀粉样前体蛋白(APP)的转基因小鼠，如Tg2576，因过量表达APP而与人类AD表型相去甚远，这使开发临床有效的AD治疗变得很困难。例如，在这些APP转基因小鼠中，APP的其他片段(如sAPP, CTF-β, CTF-a and AICD)，会影响正常生理功能。

目前已经建立了超过120个研究AD的小鼠模型，但其中很少能够真实地重现人类AD患者的所有神经病理表型，且相当多的AD候选疗法在AD小鼠模型中显示有效，但在临床试验中失败了。所有这些与小鼠AD模型的固有缺陷相关。也有一些大鼠模型的尝试，但收效甚微。目前几乎所有的AD模型都没有神经元死亡，所有APP模型都没有tau蛋白神经纤维缠结。因此，都不能成为反映人类AD的精准动物模型。

2. 解决方案

本项目建立了APP多位点突变基因敲入型AD大鼠模型，具有多重优势。

首先，该模型使用了基因敲入的技术，而非其他的转基因技术，避免了毒素基因的过表达，因此更符合生理状态；本AD大鼠模型在3月龄、2月龄、或更早(如表达修饰后APP的杂合子大鼠)，甚至在1月龄表达了Aβ低聚物;

第二，该模型同时将多个家族性突变敲入，将能更快的诱导动物出现表型，能大大缩短研究周期和提高效率，降低研发成本；

第三也是最重要的是，该动物模型展现出tau蛋白病理表型，神经细胞的死亡（apoptosis 和necroptosis），以及大量胶质细胞激活（astrogliosis, microgliosis）。

本项成果主要用于测试药物是否具有治疗阿尔茨海默症的前景，其目标客户是科研院所和生物医药企业。也可以销售给学术界研究人员，用以研究AD的发病机制、新靶点、生物标志物等。

本项目的大鼠模型目前刚完成病理学和表型分析，已申请专利，学术论文即将发表。正在寻找具备神经系统药物研发经验、技术优势和行业影响力的生物技术公司，全力推进本项目的产业化进程。从工业界和药物开发应用角度建立一个基于本大鼠模型的药物活性评价技术平台，然后在此平台上测试几个已经有临床数据的药物，对比动物模型实验产生的数据与人体数据的相关性和差异性，期望这些数据能够证明基于本大鼠模型的药物活性评价技术能够预测药物对AD病人的治疗效果并对临床实验设计提供指导意见。

本项目模式动物的以上性状都是在AD病人中常见的，而在以往所有AD动物模型所不具备的，因此给AD的药物研发带来了新的机遇。大鼠血液量和脑脊液量远大于小鼠，因此更适合连续多次采样，研发脑疾病生物标记物；大鼠在认知行为实验上较小鼠有显著的优势，因此将更能模拟药物临床实验中最关键指标：认知能力改善，而非病理表征（例如斑块数量）减弱。这些属性真实地重现人类AD患者的所有神经病理表型。因此，优于目前已发表的所有AD小鼠、大鼠模型。未来期望该模型在AD基础研究和药物研发上能够被广为应用。