CAR巨噬创新型肿瘤细胞免疫治疗项目

（一）项目背景

肿瘤细胞免疫治疗对于发展创新生物医药具有重要意义，近年来CAR-T细胞疗法在应对实体肿瘤治疗中存在瓶颈。巨噬细胞先天具有肿瘤趋化性，可深度浸润肿瘤，并能递呈抗原唤起机体免疫。因此，CAR-巨噬细胞（CAR-M）免疫治疗技术在攻克实体肿瘤的进程中被寄予厚望。令人遗憾的是，首先，CAR-M细胞疗法虽已获FDA快速通道拉开临床研究序幕，但对于CAR细胞构建最为重要的跨膜信号转导结构域设计，当前CAR-M构建多沿用CAR-T细胞的活化转导设计，如何发挥巨噬细胞抗肿瘤潜质，建立真正意义的CAR-M，当前仍缺少深入探讨。其二，肿瘤异质性及抗原逃逸带来的恶性肿瘤复发难治问题，极大困扰当前CAR-T等细胞治疗。

（二）项目简介

肿瘤免疫细胞治疗是当今发展最为炙热的医药研发赛道，被认为是人类治疗肿瘤的希望。中国细胞治疗产品已顺利准入临床，国内外资本纷纷看好这一赛道。然而对于这最热门领域，依然研发问题诸多，嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗对血液恶性肿瘤治疗取得了显著进展，但由于T 细胞本身的局限性，其在实体肿瘤治疗中的瓶颈问题依然难以突破。而恶性肿瘤以实体瘤的形式居多，这也因此成为细胞免疫治疗行业的最大痛点。

本项目建立的CAR巨噬细胞（CAR-Macrophage，CAR-M）技术基于机体重要免疫细胞巨噬细胞开展合成生物学策略的CAR构建，其先天具有肿瘤趋化性、可深度浸润实体瘤、CAR特异抗肿瘤与先天吞噬及抗原递呈效应协同发挥作用，因此很有潜力成为下一个细胞免疫疗法新锐，已被行业内誉为“消灭实体瘤的下一个风向标”。而本项目颠覆国际当前CAR结构设计，已建立专利布局的创新型CAR-M，将有望获得实体瘤蓝海市场的临床医药突破。

（三）关键技术

本项目研究首先基于巨噬细胞的天然免疫分子机制，创新设计一种α1β1整合素依赖增强型CAR-M技术平台（ACT CAR-M），以经典抗HER2 scFv进行CAR构建，针对HER2+实体瘤模型，已获得显著性优于当前FDA临床技术路线CAR-M的小鼠肿瘤抑制效果。进而，开展“靶点新范式”表观遗传重编程增强CAR巨噬细胞免疫治疗鲁棒性的创新设计，从而在CAR-M细胞治疗细胞用量减半的同时，实现抗肿瘤效果显著增加。同期，肿瘤微环境调节型CAR-M，冷热肿瘤调控型CAR-M等针对肝癌等不同实体肿瘤的技术平台依次建立，并受理专利。本项目深耕巨噬细胞创新药物，创新建立“ACT CAR-M”、“TMER CAR-M”“ICR CAR-M”三大底层技术平台及“COMBi”、“CAR-M 活细胞载药”两大应用技术平台，同时开展多靶点多管线的研发布局，以应对临床各种复杂顽固型恶性实体肿瘤。

目前该项目已完成实验室研究工作，正在开展COMBi临床前研究阶段。高水平专利布局已形成，目前已与国内知名三甲医院建立临床合作研究关系，正在积极开展以IIT（研究者发起的临床研究）为里程碑的天使轮融资。发表高水平SCI的同时，预期将获得新药临床试验申请受理号，为申报创新新药做好充分准备。