系列功能生物活性肽制剂

生物活性肽具有多种人体代谢和生理调节功能，易消化吸收，有促进免疫、激素调节、抗菌、抗病毒、降血压、降血脂等作用，是当前国际食品界最热门的研究课题和极具发展前景的功能因子。以抗菌肽为例，全球每年因细菌感染病患高达15亿人，死亡人数可达460万，特别是多药耐药菌感染导致的高死亡率严重危害公众生命健康。抗生素的出现直接拯救数以千万人的生命，然而随着抗生素的广泛使用，病原微生物在体内日益产生抗体，甚至出现了超级细菌，导致没有相应的抗生素治疗。然而，抗生素的成本和新抗生素的开发远远落后于新的耐药细菌的发生。此外，抗生素很可能引起宿主的不良反应。因此，新的耐药细菌的发生和商业化抗生素引起的不良反应，迫切需要开发高效、低毒的抗菌药物，同时也不会引起细菌对该药物的耐药性。抗菌肽（AMP）是生物体为抵御外源性病原菌入侵而产生的一类多肽物质，也是自然免疫的重要组成部分，具有阳离子性和两亲性的基本结构特征。抗菌肽与传统抗生素相比，具有抗菌广普、杀菌迅速、耐药性低等传统抗生素无法比拟的系列优点，有望开发成为一类高效、低毒的新型抗菌药物。天然抗菌肽的活性较低，而且在生产中抗菌肽的检测问题也是一大难题，也不能保证抗菌肽完全没有副作用。抗菌肽的应用研究表明，抗菌肽氨基酸的肽链长度越短，抗菌肽的性能越稳定，生产成本就越低，因此短肽的设计完全可以降低其生产成本。基于抗菌肽药效团模型，通过非天然氨基酸替换、氨基酸侧链改造及多肽末端修饰等方法，可筛选出抗菌活性好、耐酶稳定性强、化学合成容易的抗菌肽及其拟肽类似物，成功解决了抗菌肽的规模化生产与耐酶稳定性问题。尽管高效、低毒的抗菌肽可以通过动物模型进行大规模实验筛选，但这会极大增加研究成本、降低开发效率，所以需要探索一种成本低、效率高的抗菌肽合成方法。

相比液相合成法，固相合成法方便迅速，纯度高，成为多肽合成的首选。其原理是将第一个氨基酸接到固相载体上，将保护的第二个氨基酸与之缩合。因产物在固相载体上，因此反应中残余试剂的清洗很容易。之后脱去保护基，使第三个氨基酸与之缩合，如此反复。最后将合成的肽从固相载体上切割下来，经纯化即可。在一个固相载体上连接氨基酸，可人工控制氨基酸的数量和种类，这种方法的优势在于提供了更多多肽的结构可能性，可同时使用天然和非天然氨基酸。细胞膜色谱法是将活性组织细胞膜结合到特定载体表面制成细胞膜固定相，再利用色谱学技术研究流动相中药物与与固定相上细胞膜及膜受体的相互作用规律的受体动力学新方法。被分析成分如果与特定的细胞膜受体存在特异性结合，就可在细胞膜色谱模型中反映出来。该方法原理与抗菌肽-细菌吸附法相似，且同样具有快速筛选抗菌肽的优点，不存在因活体细菌吸收营养物质而导致准确性相对较低的现象。

本项目采用一株化合物法固相合成多肽库，并从中筛选细菌靶向肽，预期结果希望可以利用细胞膜色谱筛选出一种或多种针对某一种细菌的靶向多肽。通过制备硅胶包覆特定细菌细胞膜，合成的细胞膜色谱用于分离出特异性抗菌肽并进行体内体外的细菌靶向筛选。通过筛选出具有抗菌性能的多肽，该抗菌肽具有序列链短、广谱抗菌活性、低毒性、无溶血毒性的特点。本发明的抗菌肽可用于制备抗菌敷料、制备预防或治疗细菌感染的药物，其对耐药菌(大肠杆菌、金黄葡萄球菌、皮皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌)及真菌（白色念球菌）的抗菌效果较好。本发明的抗菌肽分子量小，化学合成难度小，具有热稳定性好、合成方便等优点，大幅降低了生产成本，且具有良好的生物安全性，不易引起耐药性，其有望成为新型抗生素的候选药物，在临床抗菌药物中具有良好的应用前景。

现阶段，我国从事研究和生产抗菌肽的企业有深圳圣西马、广东海纳川生物、中农颖泰、江苏普莱医药、康元生物、东宝生物、蔚蓝生物等。据市场调查网发布的《2020-2025年中国抗菌肽市场供应概况通用研究报告》显示，2016-2020年，我国抗菌肽市场规模处于稳定增长态势，年均复合增长率达到9.0%以上，发展到2020年抗菌肽市场规模已突破100亿元。抗菌肽市场发展潜力巨大，预计2026年，我国抗菌肽市场规模将达到150亿元。抗菌肽对细菌、某些病毒、真菌和原虫及对一些肿瘤细胞的杀伤作用，对正常哺乳动物和昆虫细胞却无明显的毒副作用。抗菌肽的这些特点及它在动物、植物、食品和医药等方面的巨大的应用价值展示了抗菌肽广阔的应用前景。

我们同时研发其他系列的多功能肽，均具有优异的，生物相容性，如①具有良好减肥效果的无毒、无副作用的减肥肽；②具有抗衰老、抗癌活性的抗氧化肽；③具有抗血栓性能的抗凝血肽；④具有抗癌活性的抗癌肽；⑤具有降血糖功能的降糖肽等等。