一种慢性炎症的解决方法

1. 痛点问题

炎症性疾病通常具有慢性且反复发作的特点，而目前的治疗方法通常无法消除潜在的致病因素。T细胞参与多种炎症性疾病，如银屑病、克罗恩病、食管炎和多发性硬化症等，克隆性扩增的抗原特异性T细胞可能通过形成持续的致病性记忆，部分导致疾病慢性化和反复复发。慢性鼻窦炎和哮喘是常见的炎症性气道疾病，常作为共病出现。在这些患者中，20-25%会患上鼻息肉，由于复发率高，往往需要反复进行手术切除。尽管鼻息肉组织中有大量T细胞浸润，但驱动疾病病理并促进复发的T细胞亚群尚未完全明了。

2. 解决方案

成果完成人通过比较连续手术获取的鼻息肉组织中的T细胞库，发现在疾病复发期间，具有效应记忆样特征的持久CD8+T细胞克隆定植于黏膜组织，这些细胞具有特征性地表达肥大细胞颗粒酶 K（GZMK）。GZMK能够切割许多补体成分，包括 C2、C3、C4 和 C5，这些成分共同促进补体级联反应的激活。表达GZMK的CD8+T细胞参与组织化的三级淋巴结构，且组织中的GZMK水平比诸如嗜酸性粒细胞增多和组织白细胞介素等公认的生物标志物更能预测疾病严重程度和并发症。利用小鼠哮喘模型进一步验证，表达GZMK的CD8+T细胞以依赖于GZMK的蛋白水解活性和补体的方式加重疾病。在疾病发作后进行GZMK的基因消融或药物抑制可显著减轻组织病理并恢复肺功能。本项成果确定了一种致病性CD8+记忆T细胞亚群，该亚群通过效应分子GZMK促进组织炎症和反复发作的气道疾病，并表明GZMK可能是一个潜在的治疗靶点。