儿童急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤糖皮质激素耐药及逆转的研究

本项目属于医学应用基础研究领域。以儿童最常见的急性淋巴细胞白血病（acute lymphooblastic leukemia，ALL）和淋巴瘤为研究对象，从临床现象发现，到分子机制研究，全面深入地探讨了糖皮质激素（glucocorticoid, GC）耐药的机制和逆转。GC耐药直接影响了淋巴造血系统肿瘤患者的预后。该项目在国内率先提出NPM-ALK融合激酶能激活mTOR信号通路（中华血液杂志, 2008）；在国内外率先提出ALK激酶能够通过激活下游的mTOR激酶介导的信号通路诱导淋巴细胞对GC产生耐药性（Leukemia,2008）；在国内首先提出mTOR信号通路的活化是儿童ALL对GC 耐药的主要原因之一，临床上使用mTOR激酶抑制剂能够逆转GC耐药，提示mTOR激酶抑制剂能够成为有效的治疗晚期难治性淋巴系统肿瘤的药物，这对于进一步提高淋巴造血肿瘤的疗效具有极为重要的理论意义和临床应用前景。本项目在2006年到2011年期间已在国内外学术刊物发表论文9篇，经科技查新，9篇论文总引用频次42次。其中英文论文4篇SCI收录3篇，SCI引用频次36次，其中1篇被引22次，1篇被引14次，中文论文5篇共被引6次。研究结果多次参与国际及全国性学术会议交流，并获得国家自然科学基金面上项目资助1项，四川省应用基础项目资助1项。本项目的研究促进了学科的建设和人才培养，已培养博士、硕士研究生共10余名。

肾上腺糖皮质激素多年来一直是治疗淋巴造血系恶性肿瘤的一线药物，价格极为低廉，供应充足，而且毒副反应相对较少，即使基层医师也能熟练掌握这类药物的临床应用和不良反应的处理。遗憾的是，糖皮质激素耐药仍然是严重制约儿童淋巴造血肿瘤疗效，导致治疗失败和复发的重要原因和机制之一。近年国际上和我们前期研究结果表明，PI3K/Akt/mTOR信号通路的活化是淋巴造血肿瘤细胞对糖皮质激素耐药的关键性下游机制，而雷帕霉素及其新型同类药物能抑制mTOR激酶活性，并有效逆转GC耐药。对恶性实体肿瘤和淋巴造血肿瘤细胞的体外研究，以及I期和II期血液肿瘤小样本初步临床试验结果，已经显示mTOR抑制剂具有逆转GC耐药，增强常用化疗药物抗淋巴造血肿瘤疗效的作用，取得了令人振奋的初步研究结果。雷帕霉素及其新型同类药物作为免疫抑制剂早已应用于肾移植患者。因此，我们有充足的理由相信，随着本成果的推广，不仅有助于进一步阐明淋巴造血肿瘤GC耐药的机制，探索雷帕霉素及其新型同类药物联合常规化疗药物（包括糖皮质激素）治疗儿童淋巴造血系肿瘤的合理时效和量效关系，必将有效逆转糖皮质激素耐药性，提高常用化疗药物抗肿瘤效应，探索建立一种高效低毒的联合治疗方案，改善和提高儿童淋巴造血肿瘤的疗效和预后。对低危组ALL和恶性淋巴瘤儿童甚至有可能减少其他细胞毒化疗药物的使用强度和使用次数，从而有效降低化疗所致的近期和远期毒副反应，提高患儿生存质量。这一新型的治疗策略和思路尤其适合在我国广大基层医疗单位推广和应用，对进一步提高我国淋巴造血肿瘤患儿的预后和生存质量必将取得很好的社会效益。