广谱肿瘤分子靶向放射性新药—18F标记黄连素衍生物的开发与转化

临床肿瘤的诊断和分期依赖于影像学，核医学2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（18F-FDG）正电子发射计算机断层扫描/计算机体层扫描(Positron Emission Computed Tomography / Computed Tomography, PET/CT)技术在肿瘤的诊断及分期（寻找恶性肿瘤原发灶及同步探测转移灶），探测未知原发肿瘤的原发灶，探测肿瘤复发、鉴别肿瘤残留与治疗后瘢痕或坏死组织，监测治疗，帮助制定放疗计划等方面较传统的影像学方法如：CT、MIR、超声等均已显示出独特的优越性。然而，18F-FDG不具有肿瘤特异性。炎症、感染性疾病如活动性肺结核、隐球菌性肉芽肿、肺脓肿、结节病等也可出现18F-FDG高摄取，导致假阳性结果；同时，许多分化良好的低级别肿瘤，包括大多数前列腺癌、肾细胞癌、肝癌、肺类癌、支气管肺泡细胞癌、消化道和结肠粘液性肿瘤、低度恶性淋巴瘤、高分化腺癌等，葡萄糖代谢水平相对较低，更接近正常组织，18F-FDG摄取低或不摄取，可出现假阴性结果。上述18F-FDG PET/CT肿瘤显像的假阳性和假阴性结果无疑会给临床肿瘤的诊断及鉴别诊断带来巨大的挑战。因此，开发新型非18F-FDG肿瘤靶向显像诊断药物势在必行！研究发现，黄连素——一种从小檗科植物家族中提取的苄基四异喹啉类生物碱，通过选择性作用于肿瘤细胞的线粒体，包括抑制线粒体复合物I和与腺嘌呤核苷酸转运蛋白相互作用等，诱导线粒体功能障碍，从而抑制肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞的线粒体已成为一种优良的抗肿瘤治疗靶标。黄连素似乎可以抑制多种肿瘤细胞，包括结肠癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、胃癌、表皮样癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、口腔癌、舌癌、白血病和黑色素瘤等多种肿瘤细胞的生长。利用黄连素对肿瘤细胞线粒体的高度靶向性特性，用放射性释放γ射线的放射性核素标记黄连素衍生物可完成活体肿瘤的靶向分子显像；用释放α离子或β等射线的治疗用放射性核素标记该黄连素衍生物，利用黄连素衍生物自身的抗癌活性和放射性核素释放射线的辐射损伤生物学效应，可实现对肿瘤的化学-放射双重治疗。首次成功合成新的黄连素衍生物并完成18F标记，形成一种新分子——18F标记黄连素衍生物；运用PET/CT技术,初步实现了18F标记黄连素衍生物（新分子）的新用途——活体荷VX2瘤兔的肿瘤靶向分子显像，具有创新性。查新报告显示：国内外均无相关专利及文献报道。

18F标记黄连素衍生物是一种新分子，可望申报国家I类化学新药。可望克服目前最成熟的18F-FDG PET/CT肿瘤显像诊断的假阴性和假阳性问题，实现并提高对多种肿瘤PET/CT靶向分子显像的诊断及鉴别诊断效能。

预期经济效益：根据中华医学会核医学分会2011.3.16报告的统计数据（PET/CT在全国使用的现状——李亚明），截止2010年7月末，全国共装机PET、PET/CT 133台，回旋加速器72台。2009年全年，全国共完成18F-FDG PET、PET/CT肿瘤显像15.5万人次，所用放射性药物18F-FDG耗资：155000人/年X 3000元/人=4.65亿元/年。2011年，完成29.93万人次，所用放射性药物18F-FDG耗资：299300人/年X 3000元/人=8.979亿元/年。若用18F标记黄连素衍生物PET/CT肿瘤显像，其直接经济效益将超过8.979亿元/年。考虑到2010年7月末以后，许多单位新装PET/CT以及PET/CT的使用已获得越来越多的临床医师及患者的认可，估计2012年PET/CT肿瘤显像的直接经济效益将超过10亿元/年。预期社会效益： 18F标记黄连素衍生物PET/CT肿瘤显像可望避免18F-FDG PET/CT显像的假阳性、假阴性；较传统的影像学方法可能改变肿瘤患者的分期，避免不必要的治疗或过度治疗；在肿瘤的诊断及分期，监测治疗，帮助制定放疗计划等方面具有独特的价值。因而，具有巨大的社会效益。市场前景预测：据世界卫生组织介绍：癌症在全球的危害日趋严重。在我国70年代中期，卫生部全国肿瘤防治研究办公室组织全国癌症死亡回顾调查，当时，癌症发病每年约90万人，癌症死亡每年约70万人。到90年代初期（1990年～1992年）据全国肿瘤防治研究办公室抽样调查，调查了74个城市，189个县（占全国人口总数的十分之一），调查结果，癌症发病全国每年约160万人，死亡每年约130万人。2000年全国癌症发病人数约180~200万人，死亡140~150万人。近10年来，癌症发病呈逐年上升趋势（摘自http://www.chinacncc.com/news/）。随着我国经济不断发展以及人们健康意识的不断增强。可以预测，下一个十年，18F标记黄连素衍生物PET/CT肿瘤显像，以及治疗用释放α离子或β等射线的放射性核素标记黄连素衍生物用于癌症治疗（200万人/年X 50000元/人）的直接经济效益很快将超过1000亿元/年，具有广阔的市场前景。