靶向Pim蛋白激酶抗肿瘤药物设计合成及活性研究

恶性肿瘤是严重危害人类健康的一类疾病，尽管自1942年耶鲁大学的Gilman等首次证明盐酸氮芥对小鼠Gardner淋巴瘤有治疗作用以来，肿瘤的药物治疗取得了长足的进展，并成为当前临床治疗不可或缺的主要措施。但高毒副作用、耐药等问题仍然是临床肿瘤药物治疗遇到的主要障碍。新的作用靶点和作用机制的创新抗肿瘤药物的研发是改变肿瘤治疗现状的重要途径，也是新世纪抗肿瘤药物研究的主导方向。 根据前期合成构效关系的研究基础上，对靶点Pim蛋白激酶进行合理药物设计。结合Pim-1蛋白晶体结构的对接研究，构建新的类似化合库。通过对候选化合物库进行虚拟筛选和系统地体外酶水平和细胞水平实验，进一步研究构效关系，提炼3D药效团。对筛选出的1-2个成药性高的化合物进行激酶选择性研究和体内抗肿瘤药效学实验，为一类基于新靶点药物研发提供重要依据。 通过研究建立一套快速、有效针对Pim激酶的药效团模拟，虚拟筛选的组合化学方法学。通过系统研究候选化合物结构、分子量大小、成药性和功能基等因素与细胞、酶抑制能力以及毒性大小等的关系，筛选出一批低毒、低成本、高效的pim激酶抑制剂，用于肿瘤模型的综合考察。为进一步开发具有自主知识产权的针对抗肿瘤药物，奠定良好的应用基础。在已建立小鼠肿瘤模型上，综合考察Pim激酶抑制剂在体内对肿瘤的治疗效果。为Pim激酶在动物体内的新功能探讨提供更多的理论依据和实验基础。 通过本项目的实施，将获合成50个以上TZD类似物，经过体外和体内筛选，争取获得 1-2个结构新颖、具有高活性，毒副作用较低的抗肿瘤药物的候选化合物。通过探讨噻唑二酮类化合物结构与激酶选择性的关系，以及通过肿瘤动物模型的研究，进一步丰富Pim激酶的新功能及通过新的信号通路调控肿瘤细胞生长抑制凋亡的研究内容。