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我校对杀菌剂作用靶标结构的研究取得新进展
国际微生物学权威期刊PLOS Pathogens在线发表了我校杀菌剂生物学团队周明国和张峰教授为通讯作者、周俞辛博士研究生为第一作者的最新研究成果《Structural basis of Fusariummyosin I inhibition byphenamacril》。这是南京农业大学杀菌剂生物学团队在获得2018年国家科学技术进步二等奖成果的基础上取得的又一新进展。 我校杀菌剂生物学团队参与江苏省农药研究所自主创制的镰刀菌专化性杀菌剂氰烯菌酯,代表了人类追求安全、高效的选择性杀菌剂发展方向,并采用现代生物学技术,团队发现了氰烯菌酯的作用靶标肌球蛋白-5(I型),这也是杀菌剂发展史上继发现酶蛋白和骨架蛋白后,国际上发现的第三类马达蛋白首个杀菌剂新靶标,并指出肌球蛋白的遗传分化是其抑制剂的选择性基础,同时研发了小麦赤霉病和水稻恶苗病高效、安全防控及抗药性治理系列新技术。 揭示杀菌剂作用靶标蛋白结构及其与小分子化合物亲和互作的精细结构特征,是发展颠覆性靶向杀菌剂的重要前提。杀菌剂生物学团队张峰教授利用先进的结构生物学方法,在解析了茉莉酸诱导植物抗病性的受体蛋白JAZ通过结构转换控制植物免疫与脱敏反应的机制基础上(Nature, 2015; PNAS, 2017),参与并指导研究生开展了氰烯菌酯与其作用靶标肌球蛋白-5的复合物三维结构研究,首次获得小麦赤霉病菌肌球蛋白分辨率为2.65 Å的晶体结构(PDBID:6UI4),揭示了植物病原丝状真菌肌球蛋白与其抑制剂的互作特征。研究发现氰烯菌酯结合在肌球蛋白马达结构域一个新的变构腔中,该位点与哺乳动物肌球蛋白抑制剂Blebbistatin结合在II型肌球蛋白马达结构域疏水口袋的位置非常接近,表明氰烯菌酯与Blebbistatin可能存在相同的氨基酸结合位点。 研究揭示了氰烯菌酯抑制肌球蛋白ATP酶活性的分子机制。氰烯菌酯结合的变构腔顶部也是与肌动蛋白(F-actin)结合的裂隙,在肌球蛋白的ATP酶循环中,该裂隙会特征性地闭合和开启以介导与肌动蛋白的结合,释放Pi和ADP,完成ATP酶循环。晶体结构清楚的显示了小分子氰烯菌酯占据了该裂隙关闭的空间位置,与Switch II 的Y409位点互作阻止了Switch II loop结构从开放裂隙向关闭裂隙的转变,阻断了Pi的释放和肌动蛋白的动力冲程,从而干扰了肌球蛋白ATP酶的循环过程,抑制了蛋白的马达作用。基于三维结构,研究还发现了新的与氰烯菌酯结合的氨基酸位点,并证明其中重要的氨基酸位点M375在不同真菌中的遗传分化决定了肌球蛋白对氰烯菌酯的敏感性,氰烯菌酯对禾谷镰刀菌M375K突变体肌球蛋白-5 的ATP酶活性抑制作用大幅降低,而将对氰烯菌酯不敏感的稻瘟菌肌球蛋白-5突变为K375M后,氰烯菌酯则能强烈抑制该稻瘟菌突变体的肌球蛋白ATP酶活性,同时稻瘟菌K375M突变体对氰烯菌酯变为高度敏感。提出了针对肌球蛋白K375设计对稻瘟病菌等具有高活性的新型广谱肌球蛋白抑制剂的可能性。 团队的以上创新性研究为肌球蛋白抑制剂的创制发展奠定了重要的科学基础。该研究解析的杀菌剂与靶标复合物晶体三维结构是首个直接针对病原物研究的科学探索成功案例,对于推动农业有害生物的农药受体结构生物学研究和靶向农药创制具有引领性作用。
南京农业大学 2021-02-01
冠状病毒感染诱导其受体ACE2上调的研究
近日,山东大学联合香港大学研究发现冠状病毒感染及其诱导的细胞因子风暴上调2019-nCoV宿主细胞受体ACE2的表达,并进一步加速病毒的感染和传播。这一成果已经在BioRxiv在线发表。山东大学高等医学研究院王培会教授团队在2019-nCoV基因组序列公布后迅速构建病毒编码基因的表达载体,已经免费提供给包括哈佛大学、剑桥大学、哥伦比亚大学、清华大学和北京大学等数百家国内外高校使用。日前,该团队最新研究成果表明,严重急性呼吸综合症冠状病毒SARS-CoV、中东呼吸综合症冠状病毒MERS-CoV以及其他呼吸道病毒如鼻病毒rhinovirus和甲型流感病毒H1N1均可以诱导2019-nCoV细胞受体ACE2的上调。细胞因子如干扰素(IFN)-beta和IFN-gamma也可以刺激ACE2的表达,这表明2019-nCoV感染导致的“细胞因子风暴”不仅可以对人体器官造成损伤还可以促进病毒的进一步感染和传播。推测病毒感染后激活免疫系统并诱导包括IFN在内的多种细胞因子表达,这些细胞因子通过其受体激活下游信号通路如JNK通路来促进ACE2的转录和表达。ACE2是SARS-CoV和2019-nCoV进入宿主细胞的表面受体,发挥通道作用,是病毒能否成功感染的关键因子。该研究首次揭示了SARS-CoV、MERS-CoV和2019-nCoV可能通过诱导宿主细胞表面受体ACE2来增强其感染和传播能力。因为该类病毒可能均使用ACE2作为其细胞受体,通过ACE2进入细胞内进行繁殖和进一步的传播,ACE2是病毒打开宿主细胞的“钥匙”,降低ACE2的表达可以达到阻止病毒进入细胞的作用。该研究首次提出2019-nCoV可能通过诱导其受体ACE2的表达来增强其感染和传播能力,这对了解2019-nCoV成功感染宿主细胞的机制具有启发意义,为防治2019-nCoV提供了新的思路和科学依据。
山东大学 2021-04-10
基于脑机接口技术的服务机器人系统研究
提出了基于远程脑的服务机器人控制体系和结构;将远程脑服务机器人技术应用于传染病隔离病房,避免医护人员与患者的交叉感染;应用蚁群算法实现了机器人行进过程中的路径规划;识别脑电信号中的电位模式,提取相应的α波特征参数作为实现大脑与外界交流和控制的接口命令;研制了利用α波阻断特性控制外部服务机器人运行的脑机接口系统,实现了脑电信号对服务机器人的实时控制。 成果应用领域: 康复、医疗、社区服务等领域。 预期效益:在抗击“非典”或将来可能发生的高传染性流行性疾病等方面,具有突出的社会效益和明显的经济效益。
天津职业技术师范大学 2021-04-10
干细胞移植治疗急性心肌梗死的机制研究及临床应用
干细胞移植为急性心肌梗死治疗提供了一条新途径,骨髓/外周血单个核细胞、骨髓间充质干细胞、内皮祖细胞移植均可用于治疗急性心肌梗死。项目组培养毕业博士、硕士研究生10余名,12篇论文在国际权威医学期刊发表(3篇论文影响因子大于7.0);系列工作提高了相关临床工作人员的诊治技术水平,取得了巨大的社会、经济效益。成果包含的相关技术方法和路线有着极大的临床应用前景。
东南大学 2021-04-10
植物应答温度和高盐胁迫基因的挖掘和调控机制研究
高温、低温和盐碱胁迫已成为限制作物生产和植物生长发育的重要环境因子。本项目历时14年,以重要作物棉花和模式植物拟南芥为材料,将基因挖掘、机理探索与利用紧密结合,分离鉴定了多个温度和高盐胁迫应答基因、高效特异表达启动子及基因表达调控元件,探讨了其调控机制,为作物遗传改良提供了新基因资源和理论支撑。①发现了高温诱导的miRNA可变剪切新机制,探讨了低温胁迫下GhDREB1与激素的调控关系,为阐明植物应答温度胁迫的分子机理提供了新证据。②解析了GhZFP1、GhMT3a和GhNHX1等基因在植物高盐胁迫适应中通过调节Na+积累和清除活性氧发挥作用,为作物抗逆品种改良提供了重要基因资源。③发掘并鉴定了植物组织特异高效启动子和调控元件,阐明了核基质结合序列在提高遗传转化效率和转基因表达水平方面的作用,为植物遗传转化提供了有效表达载体。本成果在Molecular Cell等国内外学术刊物发表论文71篇,其中SCI论文62篇;总影响因子235,影响因子5以上论文15篇,单篇最高影响因子15.28,他引总计2227次。高温诱导的miRNA可变剪切阐明了环境胁迫与植物miRNA加工的调控关系,是本领域研究的重大发现,在国内外产生了较大影响,为提升我国在该领域研究的国际影响力发挥了积极作用。
山东农业大学 2021-04-23
病毒抑制剂抑制新型冠状病毒的研究及其药物发现
针对相关药物靶点的“老药新用”以及中成药抗2019-nCoV的功能发现给抗击COVID-19带来了希望,但长远来看研发抗2019-nCoV的新型特效药物以及针对冠状病毒的广谱药物是必要的也是非常紧迫的。由于冠状病毒(coronavirus)和虫媒病毒(arbovirus)类的黄病毒科(Flavaviridae)的寨卡病毒(ZIKV)、登革病毒(DENV)、和西尼罗病毒(WNV),以及披膜病毒科(Togaviridae)的基孔肯雅病毒(CHIKV)等常常共生于蝙蝠等野生动物体内,这些病毒的感染及繁殖有一定的共性,因此黄病毒抑制剂可能具有抗击2019-nCoV的能力。 南京工业大学周国春实验室近年来一直从事抗寨卡和登革等黄病毒的药物研究,并取得了一系列研究成果。针对本次COVID-19疫情,该实验室联合中科院上海巴斯德研究所、华东理工大学开展筛选寨卡和登革等黄病毒抑制剂对2019-nCoV的抑制活性,将在发现的先导化合物基础上进一步研究2019-nCoV的高效抑制剂,并利用候选药物及其药物探针研究药物的作用靶标、2019-nCoV的感染机制及其生命周期。
南京工业大学 2021-04-10
关于应用神经网络对核裂变产物的研究进展
原子核裂变数据的精确测量是很多核物理应用的先决条件,比如核能、国防、辐射防护、核废料处理、产生稀有同位素等。核裂变物理在超重元素合成、反应堆中微子、中子星融合中的r-process等研究中也不可缺少。特别是走向新一代核能-快中子反应堆,急需锕系核区精确的不同能量中子诱发裂变数据。但是目前实验和理论都无法提供可靠及完整的能量相关裂变数据。 由于涉及中子的实验难度较大,国际上主要的核数据库只有几个能量点的裂变数据。理论上基于微观模型去描述裂变过程非常复杂,是一个涉及多维位能面的大幅度、非绝热的量子动力学过程。目前微观理论对裂变可观测量的描述还有较大误差。 此外基于唯象裂变模型对未知核区和未知能区的外推往往不可靠。 北京大学物理学院裴俊琛研究员课题组首次采用贝叶斯神经网络(Bayesian Neural Network)来评估不完整的裂变产物分布。此前贝叶斯神经网络对原子核质量外推有一些成功的应用,并可以得出推断的误差,但是仍有量子壳效应的疑虑。核裂变过程涉及复杂的位能面,裂变产物分布具有统计特征,比较适合神经网络。 贝叶斯神经网络对不完整核裂变产物的评估 目前核裂变产物的实验测量很难给出完整的产物分布,只能结合模型评估给出完整的裂变产物分布。人们通常基于唯象模型、通过调参数来拟合出产物分布。该工作通过对已有裂变数据库的学习,当实验测量给出不完整的裂变数据时能够推断出完整的裂变产物分布。结果表明,随着中子能量增加,裂变模式逐渐从不对称裂变演化成对称裂变。这说明神经网络能成功抓住部分物理图像。当实验数点很少时,唯象评估模型失效,神经网络仍然可以给出有效的评估和合理的置信区间。贝叶斯神经网络对核裂变产物的评估开辟了一个新的方向,展现了机器学习的一个实际应用范例,将对核数据的定量评估产生重要影响,有望更好地提供应用级的精确核数据。 不同能量的裂变模式演化
北京大学 2021-04-11
在反铁磁材料中观测到拓扑自旋波的研究
李源和合作者所关注的材料是Cu3TeO6,在这个材料中,每个原胞内有12个具有磁性的Cu2+离子。在61K以下,Cu3TeO6成为反铁磁体,原胞中6个Cu2+离子磁矩方向大致平行,而另外6个Cu2+离子与它们反向。利用线性自旋波理论,李源和合作者发现,Cu3TeO6中的自旋波具有线性的能带交叠,而进一步的分析表明这种能带交叠具有拓扑性质:具有纯数形式的拓扑电荷,它们不依赖于模型的细节,而只和体系的对称性有关。李源和合作者证明了,只要材料中具有PT对称性(时间反演和空间反演),那么,自旋波的线性能带交叠总是存在。如果同时也存在整体的自旋旋转对称性U(1),这种拓扑能带交叠具有狄拉克点的形式(图1a),而将U(1)对称性移除,则狄拉克点将拓展为结线(图1b)。狄拉克点和结线都是在特定材料新预言的拓扑能带交叠类型。Cu3TeO6具有很高的晶体对称性(第206号空间群,图1c),由此保证了在U(1)对称性存在的前提下,布里渊区P点位置的自旋波总是狄拉克点。图1:(a)基于J1-J2模型的自旋波色散(b)布里渊区以及布里渊区中的狄拉克点,同时展示了U(1)对称性移除后狄拉克点演化为结线的过程(c)材料中Cu2+离子J1-J2交换网络。 为了在实验上研究上述自旋波的拓扑能带,李源和合作者又对Cu3TeO6晶体阵列样品进行了非弹性中子散射实验。在实验中,李源和合作者观测到了四维空间中清晰的自旋波信号。为了将实验结果和理论计算进行对照,李源和合作者在模拟材料中磁交换作用方面做了大量工作,他们认为:Cu2+离子之间最主要的磁交换作用是最近邻和第九近邻的交换作用,前者由于距离最近,后者由于离子之间相对笔直的交换路径。从图2a和b可以看到实验和计算结果符合得相当好:数据不仅表明在布里渊区的P点存在狄拉克锥型的色散(图2c),而且散射信号的强度与计算也几乎是一致的(图2d和e)。散射信号的强度反映了动力学结构因子S(Q,w),其中包含了自旋波波函数的重要信息,所以实验和理论的一致性可以认为是材料中自旋波拓扑属性的直接验证。图2:(a和b)沿着图1(b)高对称路径的实验和计算的自旋波信号强度图,布里渊区中心是(1, 1, 2)(c)布里渊区P点的狄拉克锥型色散(d和e)a和b虚线框中自旋波的细节,虚线包络表明了P点的狄拉克锥型色散。
北京大学 2021-04-11
关于新型阿秒钟实现对量子隧穿时间问题的研究
量子隧穿是微观世界的基本现象,它是指粒子可以像波一样地穿过有阻碍的区域(即势垒),是微观粒子的波粒二象性的一个具体表现。如今,量子隧穿的概念已经渗透到物理学的方方面面,比如广泛使用的扫描隧道电子显微镜、半导体异质结等。然而,关于量子隧穿却有一个基本问题充满着争议,那就是隧穿的过程是否需要时间?如果需要时间那又该如何测量呢?自量子力学诞生以来,这个问题一直伴随着量子力学的发展而争论至今。 随着超短激光脉冲的问世,人们一直努力、希望在强场隧道电离的范畴来解决这个的重要争议问题。随即,学术界提出了可以通过阿秒钟方案测量隧道电离的发生时间(即时间延迟),阿秒钟巧妙地将隧穿时间延迟转化为光电子发射角的偏移,然而对于实验结果,大家一直未取得一致的看法。学术界通过十多年的研究,基本上形成了两种对立的观点,即瞬时隧穿(隧穿几乎不需要时间)与延时隧穿(隧穿需要百阿秒量级的时间),各自都有相应的理论与实验支持。似乎这两种观点充满矛盾、不可调和!量子隧穿的示意图量子隧穿可以看作是微观粒子的“穿墙术”增强型阿秒钟的原理。(a)线偏振的二次谐波打破了圆偏振的基频光的对称性,标记了最大值激光电场的方向与时刻。(b)不加二次谐波时测量的光电子动量谱。(c)加入标记光场后测量的光电子动量谱。 传统的阿秒钟是采用单个椭圆偏振或近圆偏振的激光脉冲,因此传统阿秒钟的校准依赖于少周期激光的载波包络相位和椭偏率的确定,它们的噪声抖动会给阿秒钟的测量带来很大的误差。日前,北京大学物理学院、人工微结构和介观物理国家重点实验室“极端光学创新研究团队”刘运全教授和龚旗煌院士领导的研究小组,提出并实现了一种全新改进型阿秒钟,在一束圆偏振飞秒激光场中加入了另一束线偏振的倍频光来校准阿秒钟,使得光电子发射角的偏移量的定标更加精准。这种增强型阿秒钟使得隧穿时间的测量更加准确可靠。理论上还证明了上述两种看似对立的隧穿图像可以被统一在同一个理论框架下进行描述。在强场近似理论框架下,他们分别建立了瞬时隧穿图像以及基于Wigner表象的延时隧穿图像,对于增强型阿秒钟的实验结果,这两种隧穿图像的理论结果都与实验结果相符合。因此,这是第一次使用同一个理论框架和同一个实验完美地统一了这个长期的学术争议,为隧穿时间研究提供一种思路。
北京大学 2021-04-11
关于狄拉克半金属中量子输运研究的新进展
在高晶体质量的狄拉克半金属Cd3As2纳米线中观测到手征反常导致的负磁电阻效应(Nat. Commun. 6, 10137 (2015));并借助于纳米线比表面积大的优势,测量到起源于拓扑表面态输运的π A-B效应(Nat. Commun. 7, 10769 (2016); Phys. Rev. B 95, 235436(2017))。 最近,他们通过输运测量首次在狄拉克半金属Cd3As2纳米线中观测到连续体态和离散表面态耦合产生的Fano共振现象。研究表明直径约为60 nm的Cd3As2纳米线的表面态能带会发生劈裂,通过栅压调制费米能级到一个表面态子能带的带底时,会呈现出零偏压微分电导峰;在磁场作用下,由于塞曼效应,零偏压电导峰会发生劈裂,测量得到表面态的朗德因子为32;Fano共振进一步导致零偏压微分电导峰随偏置电压具有非对称的线形,并可能对材料中起源于“外尔轨道”的量子振荡频率产生修正。这项工作对于深入研究拓扑半金属的输运性质,以及设计实现可电学调控的Fano体系有着重要意义。图1. Cd3As2纳米线中量子限制效应引起的电导振荡;(b)栅压调制的微分电导谱。
北京大学 2021-04-11
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