【发 明 人】李念光；唐于平；段金廒【摘要】本发明涉及药物化学研究领域，具体涉及一类新型的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化产物以及它的制备方法和在防治血栓药物中的应用。药理实验结果表明，本发明提供的灯盏乙素苷元甲基化产物具有较好的溶解性以及抗氧化、抑制细胞损伤等药理作用，可开发成新的防治血栓性疾病的药物。

《美国国家科学院院刊》（ PNAS）在线发表了清华大学医学院生物医学工程系和清华-北大生命联合中心杜亚楠教授研究组题为“纤维化扩展中旁张力信号介导的肌成纤维细胞和纤维细胞通讯”(Matrix-transmitted paratensile signaling enables myofibroblast-fibroblast crosstalk in fibrosis expansion)的研究长文。该研究应用单细胞力学刺激和体外仿生模型结合数学模型计算，系统探究了基质材料介导的力学信号在细胞间通讯的时空作用模式、分子基础，及其在纤维化发展蔓延过程中的作用，为细胞间力学信号介导的成纤维细胞（FB）-肌成纤维细胞(MF)互作提供了直接证据，并将这种纤维化发展进程中基质纤维介导的新型细胞间通讯模式命名为 “旁张力信号”（Paratensile signaling）。组织器官在受到损伤之后，会发生损伤修复，诱发组织纤维化。如果没有有效的控制措施，慢性纤维化疾病会最终导致组织硬化，诱发器官衰竭。有研究表明，在现代社会死亡病例中有将近50%与组织器官的慢性纤维化相关，包括此次新冠肺炎，会伴有肺部纤维化，重症患者纤维化进一步蔓延可导致呼吸衰竭，肺部纤维化也是愈后后遗症的重要风险因素之一。成纤维细胞的持续激活是各类组织纤维化中的主要诱因，在组织器官受到损伤或病毒感染之后，组织内的成纤维细胞FB会受到“旁分泌因子”（paracrine factors），例如TGF-b，PDGF等诱导，激活分化成为肌成纤维细胞MF，并分泌大量的细胞因子及细胞外基质，造成更广泛的成纤维细胞激活和组织硬化，进而引起组织器官内纤维化区域蔓延。除了感知化学信号，部分研究显示体外细胞会导致细胞外基质生物化学及生物物理性质的改变，也有研究表明细胞能够感受细胞外基质的物理特性，比如硬度、粘弹性等并作出响应。2017年，杜亚楠课题组发表于《自然·材料》的研究发现，在肝脏纤维化早期，肝窦内皮细胞可通过胶原纤维束传递力学信号激活星型细胞，导致肝脏纤维化蔓延。但是到目前为止，纤维化进展过程中细胞外基质材料介导的细胞间力学通讯的模式是否保守，以及其在组织器官内的蔓延模式、相关分子机制尚不明确。图1 组织纤维化扩展中旁张力信号介导的细胞间机械通讯示意图旁张力信号包含三个过程，一、力学信号的产生；二、力学信号在细胞外基质传递；三、周围细胞接受力学信号刺激作出响应。此过程介导了纤维化区域在组织内的扩张蔓延。研究团队首先在单细胞和多细胞水平上，通过统计FB和MF细胞收缩力和互作结果，显示细胞间存在基于胶原纤维化介质的细胞间通讯。为了进一步证明细胞间的机械通讯行为，团队建立了基于原子力显微镜可通过胶原纤维对单细胞施加可控、细胞级别力刺激的研究平台，利用该平台尽可能去除旁分泌等化学信号对细胞造成的影响。团队研究了来源于不同组织（肝脏、心脏和皮肤）的成纤维细胞对于旁张力信号的响应模式，即旁张力信号作用机制的三个过程：力的产生-力学信号在细胞外基质传递-临近细胞感受力学信号作出响应；研究发现距离施力细胞70微米 之外的细胞能在1秒之内对旁张力信号作出响应，并且初步证明细胞表面胶原蛋白受体Integrin/DDR2和机械力敏感钙离子通道Pizeo1介导了细胞间力学信号向细胞内生物化学信号的转变。 基于实验现象，团队进一步建立了基于单纯旁张力的数学模拟计算方法（Fibroblast - Myofibroblast Populated Collagen Lattice model, FMPCL），利用该数学模型可重现体外实验结果，包括细胞力产生、胶原纤维束的聚集及旁张力信号介导的成纤维细胞的激活，同时可预测在单细胞、多细胞水平下细胞间作用距离对于细胞激活的程度。在细胞水平研究的基础上，进一步结合微加工技术、组织工程手段和报告基因系统，分别构建了可模拟纤维化蔓延界面的体外纤维化灶扩展（ fibrotic foci expansion）模型和可模拟心脏纤维化扩展的体外仿生模型，并结合数学仿真，发现在纤维化组织和正常组织交界面（border zone）存在广泛的MF-BF细胞间旁张力通讯，导致界面不断扩展、纤维化区域蔓延。使用激光切割技术切断介质胶原纤维束，能够显著的阻断纤维化区域的蔓延。同样，阻断细胞间旁张力通讯能够抑制体外仿生模型中心脏纤维化的蔓延，证明了旁张力信号在组织纤维化扩展蔓延中不可或缺的作用（图2）。图2 纤维化蔓延界面和心脏纤维化仿生体外组织模型和数学模型在纤维化蔓延界面体外（A）和数学模拟（B）仿生模型中，在未干预的情况下，纤维化区域呈现显著蔓延并伴随着成纤维细胞的激活。通过显微切割技术切断纤维化界面的胶原纤维阻断旁张力信号，纤维化蔓延趋势得到显著抑制。同样在模拟心脏心室壁的组织纤维化模型和数学模拟模型中（C），在未干预情况下均出现显著纤维化蔓延，但是经过小分子BAPN处理抑制胶原纤维重塑，纤维化区域的蔓延得到抑制。该研究为细胞外基质材料介导的细胞间机械通讯提供了直接证据，“旁张力”细胞间通讯模式是对现有基于生化因子的“旁分泌”信号机制的重要补充（见视频），为纤维化病理研究提供了新视角，为临床干预纤维化疾病提供了新思路。清华大学医学院生物医学工程系教授、北大-清华生命联合中心研究员杜亚楠为本论文通讯作者，杜亚楠研究组已毕业博士刘龙伟、硕士于鸿升为本文的共同第一作者。杜亚楠课题组已毕业博士赵辉、鄢晓君，在读博士生龙艺、吴钊钊、尤志峰、周律等对此项工作有重要贡献。该研究得到了北京市自然科学基金、北京市自然科学技术委员会和国家自然科学基金的资助。文章链接：https://www.pnas.org/content/early/2020/04/30/1910650117?from=groupmessage&isappinstalled=0

项目成果/简介:四足机器人具有良好的运动灵活性和环境适应性,是机器人研究领域的热点。随着研究的深入和对机器人运动性能需求的提高,四足机器人研究领域分化出以高速运动为目标的研究分支。生物学研究显示,跳跃步态是四足动物典型的高速对称步态,且多种动物在高速速度中存在脊柱大幅地参与运动,而相应的脊柱型四足机器人的理论及运动控制研究却鲜见报道。当前研究大多孤立了脊柱环节,鲜有整机的建模研究以及运动控制方法研究。在

本发明提供一种制备 N-甲基乌洛托品盐的方法，将乌洛托品和质子酸生成的质子化乌洛托品盐在适 宜条件下直接转化成 N-甲基乌洛托品盐。其原理为:乌洛托品质子化后生成含 N-H 键的叔胺阳离子; 阳离子的生成使与质子化氮原子相连的乌洛托品骨架上的亚甲基活化，继之在适宜条件下发生断链、转 移和插入 N+-H 键的反应，最终生成 N-甲基乌洛托品阳离子，在这种亚甲基转移反应中，阴离子一般不 参与反应。该制备方法不用其它甲基化试剂，涉及化学

随着云计算、大数据、分布式AI等数据密集型应用的部署，大规模计算集群（数据中心、分布式AI集群、高性能计算集群）的体系结构、通信模式、流量状态、应用需求发生了极大的改变，上述改变对计算网络的吞吐、时延、带宽提出了极大的挑战，传统电互连网络技术存在拓扑结构复杂、线缆开销巨大、设备数量过多、可集成端口密度有限、网络能耗难以优化等问题，与电互连技术相比，光互连具有高带宽、低能耗、低开销、低时延等特点，具有较大潜力满足数据密集型应用对传输带宽、网络能耗、传输时延、通信逻辑适配等方面的需求，但受到缓存、交换粒度的影响，纯光互连网络难以承载突发性强、数据量小、实时性高的通信任务，因此，充分结合光、电互连技术的优点，研究面向数据密集型应用的扁平化、低时延、可重构光电混合网络，对于突破新型计算网络所面临的功耗、吞吐、时延、扩展性等方面的挑战至关重要。 围绕下一代数据密集型应用对互连网络高带宽、低时延、低能耗、高扩展性的需求，展开高容量、低开销、可重构、扁平化光电混合互连架构的研究。结合光、电交换技术的特点，设计高扩展、低复杂度、大容量、低能耗的光电混合互连拓扑结构；研究低开销、快速响应的光电路/光分组交换控制系统，设计面向快速光交换计算的调度算法；研究低阻塞、多粒度、高连通性的光交换机制及交换芯片；构建高性能光电混合互连网络系统原型，部署典型应用测试基准，验证光电混合网络的潜在优势，为下一代计算网络架构的技术革新提供理论和实践指导。

 采用直流技术对海上风能进行汇聚和传输可以同时提高系统可靠性和灵活性，DC/DC变换器用于匹配不同电压等级以及接入直流发电和储能设备，为实现中高压直流电网中高效可靠的直流-直流变换，本项目首先研究中高压模块化多电平DC/DC变换器的可行电路拓扑结构，研究模块化多电平DC/DC变换器的运行和控制机制，解决均压控制问题，实现其电压和功率控制功能。依据理论研究成果，本研究组开发了60kW模块化多电平DC/DC变换器样机，对样机的测试结果验证理论分析以及所提出控制算法的有效性。 通过本项目的实施，解决了模块化多电平DC/DC变换器的调制、均压、控制等关键问题，验证其应用于直流电网的可行性。为未来直流电网的建设提供率了重要的理论参考和工程借鉴依据。 在本项目实施过程中，以国家千人计划，项目和中英自然科学基金项目为依托，本研究组与国家电网电力科学研究院、英国Strathclyde大学、英国Aberdeen大学合作开发了“带有DC/DC直流电压变换的大型新能源多端直流接入系统”的实证平台，研究和验证了直流电网的运行机制。针对模块化多电平DC/DC变换器，本研究组已申请专利一篇，发表多篇论文。

1、铝冶炼或自动化专业人才，从事铝电解智能制造装备的研发。2、化工专业人才，从事赤泥或铝电解废槽衬处理技术的研究。3、材料科学与工程专业人才，从事汽车外覆盖件用6系合金、汽车底盘结构件用高性能6系合金与铸造铝合金制备技术的研究，或从事铝制易拉罐与CTP版基用铝板带材生产工艺的研究。

Teemo天尚元与Cenntro容大智造的此次合作，充分表明了双方对滑板底盘新技术的积极探索，为未来可拓展的城市应用场景提前做好准备。