项目成果/简介:本发明涉及基因工程领域，具体地，本发明涉及一种豇豆胰蛋白酶抑制剂基因、及其应用、大量制备豇豆胰蛋白酶抑制剂的方法。如上所述本发明的发明人首先利用pcr反应从豇豆基因组dna中直接获得cpti基因(cpti基因不含有内含子)，然后优化改造所述cpti序列，改造后的序列在大肠杆菌中的表达量和表达比活性都有显著改进。

项目成果/简介:脓毒症是病原微生物感染（病毒、细菌等）引起的宿主抗感染免疫失控导致的系统性炎症反应综合征，也是重型和危重型新冠肺炎（COVID-19）患者的主要临床症状之一和导致患者死亡的主要原因。脓毒症相关性脑病是脓毒症最常见的并发症之一，属于危急重症，治疗极其困难，死亡率高，可诱发神经炎症而严重损伤患者的远期认知功能，但目前仍无特效治疗药物。本项目从已知有效的化学结构和新药理活性关系出发，通过理性设计、定向合成，开发出一系列毒性低、成药性高、体内外抗神经炎症活性好、靶向 COX-2的多功能抗脓毒症相关性脑病的药物。目前，本项目已完成了对化合物系统的体外和体内药效学评价、初步的药代动力学研究和急性毒性研究，发现：化合物 3 和 16 能够显著抑制细菌内毒素诱导的神经炎症中小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，降低炎症因子水平和氧化应激损伤，有效降低细菌内毒素所致的动物神经炎症，有效改善认知功能。该类化合物有望在脓毒症相关性脑病治疗中发挥重要作用，成为该类疾病治疗的特效药物。因此，本研究成果面向医疗负担重、治疗困难并且对药品需求迫切的脓毒症相关性脑病和阿尔茨海默症等重大疾病，不仅对重大疾病的临床治疗、疫情防控和国防军事具有重要意义，还为企业创新药物研发提供基础保障，以期更好地为社会医药行业服务。知识产权类型:发明专利知识产权编号:CN201911145064.X.技术先进程度:达到国内先进水平成果获得方式:独立研究获得政府支持情况:国家级获得经费:300.00万元

脓毒症是病原微生物感染（病毒、细菌等）引起的宿主抗感染免疫失控导致的系统性炎症反应综合征，也是重型和危重型新冠肺炎（COVID-19）患者的主要临床症状之一和导致患者死亡的主要原因。脓毒症相关性脑病是脓毒症最常见的并发症之一，属于危急重症，治疗极其困难，死亡率高，可诱发神经炎症而严重损伤患者的远期认知功能，但目前仍无特效治疗药物。本项目从已知有效的化学结构和新药理活性关系出发，通过理性设计、定向合成，开发出一系列毒性低、成药性高、体内外抗神经炎症活性好、靶向 COX-2的多功能抗脓毒症相关性脑病的药物。目前，本项目已完成了对化合物系统的体外和体内药效学评价、初步的药代动力学研究和急性毒性研究，发现：化合物 3 和 16 能够显著抑制细菌内毒素诱导的神经炎症中小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，降低炎症因子水平和氧化应激损伤，有效降低细菌内毒素所致的动物神经炎症，有效改善认知功能。该类化合物有望在脓毒症相关性脑病治疗中发挥重要作用，成为该类疾病治疗的特效药物。因此，本研究成果面向医疗负担重、治疗困难并且对药品需求迫切的脓毒症相关性脑病和阿尔茨海默症等重大疾病，不仅对重大疾病的临床治疗、疫情防控和国防军事具有重要意义，还为企业创新药物研发提供基础保障，以期更好地为社会医药行业服务。

研发阶段/n一种利用甲壳废弃物制备甲壳素Ｌ－乳酸钙和复合氨基酸或肽的方法　　本发明涉及一种通过微生物发酵虾蟹等甲壳废弃物制备甲壳素、Ｌ－乳酸钙和复合氨基酸或肽的方法，具体为甲壳废弃物在鼠李糖乳杆菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ?ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）ＣＩＣＣ６００３和枯草芽孢杆菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ?ｓｕｂｔｉｌｉｓ）ＣＩＣＣ２３５７９种子液中发酵后获得Ｌ－乳酸钙，然后在米曲霉（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ?ｏｒｙｚａｅ）ＣＩＣＣ４１４７７种子液中发酵后获得复合氨基酸或肽和甲壳素。本发明的方法可以实现虾蟹等甲壳

本发明公开了一种双加工点共轨运动控制方法、加工方法及其装置，用于在数控机床加工轮廓轨迹时实现主加工点和副加工点同时位于该轮廓轨迹上，包括 S1 根据主加工点的坐标、行进方向以及与副加工点的距离，计算副加工点在轮廓轨迹上的位置以及弦线的方向；S2 计算弦线在下一时刻的方向；S3 计算该弦线旋转的角度；S4 计算弦线旋转需要加工点在工件坐标系下分别在 X 轴和 Y 轴方向的补偿量；S5 结合工件坐标系和机床坐标系的换算关系，获得主加工点和副加工点的绝对坐标，实现双加工点共轨控制。本发明方法填补了实际加工

在肿瘤的治疗过程中，基于单一生物靶标或途径的抗肿瘤药物在临床上已经得到广泛的应用(Nature.2004,432,294–297)。它们对特定的生物靶点或作用途径表现出较好的药效，并降低了药物副作用的风险(Nat.Rev.Drug Discov.2006,5,993–996)。然而，肿瘤是一种具有多种病因网络的复杂疾病。在很多情况下，当一种特定的靶标或路径被完全阻断后，肿瘤细胞会通过其它潜在的作用途径补偿这种改变，使作用效果大大降低，甚至消失。故现在普遍认为，作用于多个作用靶点的药物要比作用单一的药

美国药品食品管理局在2008年准允使用甜叶菊提取物莱鲍迪苷A之后，甜叶菊受到广泛关 注，全球范围的甜菊糖甙供应商在显著增加。甜叶菊，原产于南美地区，提取出的甜菊糖在我 国生产应用也已经有近30年的历史，我国甜菊糖产业发展迅速，目前我国已经成为世界最大的 甜菊糖生产国和出口国。然而甜菊糖产品是许多糖苷的混合物，其组分复杂，产生甜味的有效 成分不明确，甜菊糖苷混合物质量规格也难以统一，国家质量规格标准也较落后，急需修订， 同时甜味质相对较差，还有一定的异味，在食品工业中的应用和出口都受到了较大的限制， 加之一些其他因素，近30年来，我国的甜菊糖产业无论从生产还是从市场看，都不太完善和成 熟，整个行业的发展状况是螺旋上升，起起伏伏，从上世纪80年代到现在已经历了几起几落。 但随着美国FDA和JECFA等近年对甜菊糖中莱鲍迪苷A的安全认可，莱鲍迪苷A作为新型高倍 甜味剂或作为替代蔗糖的产品之一显示了较好的发展和应用前景。

采用注射成形工艺实现复杂形状增压涡轮的近终成形，并满足高性能和低成本的要求。根据注射成形涡轮对零件壁厚的要求，选择 ø52mm 涡轮作为研制对象，并完成了中空蜗轮的结构设计及可靠性校验，中空孔径确定为 ø5mm，孔深 25mm，如图 1 所示。对比分析实芯涡轮和中空涡轮的离心应力分布可知，采用中空结构的涡轮，其应力分布较原始涡轮应力分布一致，但涡轮离心应力有所增大，中空结构涡轮的最大离心应力为 626MPa，较原始涡轮增加了 20.4%。涡轮采用中空设计后，自振频率变化很小，频率平均变小 0.167%，可近似认为没有变化。中空结构增压涡轮不仅达到了减轻重量的目的，而且大幅度减小了烧结变形。设计了侧向抽芯模具结构（如图 2 所示），实现了复杂形状增压涡轮的近终成形。采用数值模拟方法对注射成形充模过程进行了模拟，得出了喂料的充模过程（如图 3 所示），并阐明了涡轮在注射成形过程中产生的缺陷与机理。优化了注射成形工艺参数，得出最佳的注射成形工艺参数为：注射温度为 160℃，注射压力为 60MPa，模温为 80℃，最终制备出了无缺陷的注射成形坯。以平均粒度 15μm 的惰性气体雾化的 K418 镍基高温合金为原料，选用 67%装载量，将粉末与粘结剂（60%石蜡+15%高密度聚乙烯+15%聚丙烯+10%硬脂酸）于 140℃在 开放式混炼机中混炼 30min，制备出适合镍基高温合金粉末注射成形的高效粘结剂，制备出了流变性能良好的注射喂料。分析了脱脂方法、脱脂制度和脱脂温度对致密度和最终高温合金性能的影响，掌握了碳、氧含量的精确控制技术。通过烧结+热等静压工艺获得高致密度的粉末高温合金，具有晶粒细小、显微组织均匀、综合力学性能优异等优点。MIM418 合金 1230℃真空烧结相对密度为 97%，热等静压后的样品接近全致密。

可以量产/n本项目是采用共挤出法将外部亲水性液相材料包裹内部亲油液相材料（香精或香料等）的两种液体同时挤出，胶囊在挤出后由于表面张力的作用形成直径2—4.5mm的球形无缝软胶囊。该软胶囊的囊材是由琼脂、果胶、鹿角菜胶、明胶、黄原胶、阿拉伯胶、改性淀粉，或其中多种天然多糖混合物以及填充剂、增塑剂、去离子水组成。该软胶囊的囊材能有效的隔绝芯材与外界不稳定环境，起到保护芯材的作用，同时控制芯材的释放。该软胶囊具有一定的强度和脆性，在手指挤压下胶囊的囊材破碎，芯材液态物质释放，改变了口感与体验，它广泛用于香

采用注射成形工艺实现复杂形状增压涡轮的近终成形，并满足高性能和低成本的要求。根据注射成形涡轮对零件壁厚的要求，选择 ø52mm 涡轮作为研制对象，并完成了中空蜗轮的结构设计及可靠性校验，中空孔径确定为 ø5mm，孔深 25mm，如图 1 所示。对比分析实芯涡轮和中空涡轮的离心应力分布可知，采用中空结构的涡轮，其应力分布较原始涡轮应力分布一致，但涡轮离心应力有所增大，中空结构涡轮的最大离心应力为 626MPa，较原始涡轮增加了 20.4%。涡轮采用中空设计后，自振频率变化很小，频率平均变小 0.167%，可近似认为没有变化。中空结构增压涡轮不仅达到了减轻重量的目的，而且大幅度减小了烧结变形。设计了侧向抽芯模具结构（如图 2 所示），实现了复杂形状增压涡轮的近终成形。采用数值模拟方法对注射成形充模过程进行了模拟，得出了喂料的充模过程（如图 3 所示），并阐明了涡轮在注射成形过程中产生的缺陷与机理。优化了注射成形工艺参数，得出最佳的注射成形工艺参数为：注射温度为 160℃，注射压力为 60MPa，模温为 80℃，最终制备出了无缺陷的注射成形坯。以平均粒度 15μm 的惰性气体雾化的 K418 镍基高温合金为原料，选用 67%装载量，将粉末与粘结剂（60%石蜡+15%高密度聚乙烯+15%聚丙烯+10%硬脂酸）于 140℃在开放式混炼机中混炼 30min，制备出适合镍基高温合金粉末注射成形的高效粘结剂，制备出了流变性能良好的注射喂料。分析了脱脂方法、脱脂制度和脱脂温度对致密度和最终高温合金性能的影响，掌握了碳、氧含量的精确控制技术。通过烧结+热等静压工艺获得高致密度的粉末高温合金，具有晶粒细小、显微组织均匀、综合力学性能优异等优点。MIM418 合金 1230℃真空烧结相对密度为 97%，热等静压后的样品接近全致密。图 1 实芯涡轮和中空结构涡轮图 2 侧向抽芯模具结构图 3 涡轮注射填充过程模拟经过 1200℃固溶/空冷、750℃时效，MIM418 抗拉强度达到 1425MPa，屈服强度为1004MPa，延伸率达到19.4%，与铸造合金性能相比分别提高了70%，30%，120%。图 4 为烧结态的注射成形涡轮。涡轮表面光洁，尺寸精度高，如图 4 所示。图 4 注射成形涡轮制备出满足涡轮使用性能测试要求的涡轮，涡轮尺寸与内部质量良好，达到装机测试要求。涡轮样品在无锡威孚英特迈涡轮增压器公司进行了台架实验，图5 所示为涡轮样品焊接及部分工装的照片。钢轴焊接后接头抗拉破断力达到 18吨，远高于铸造涡轮与钢轴的焊接强度。转速相同时，粉末注射成形涡轮部件测频一致性和气动性能涡端一致性均优于铸造性能，超速飞裂试验停止在 225000转/分与 225000 转/分，增压器拆检的结果可知，超速飞裂试验涡轮表现良好，两套增压器的失效皆由涡轮轴断裂造成。粉末注射成形涡轮样件测频一致性优于铸造涡轮，粉末注射成形涡轮与钢轴联结强度也明显高于铸造涡轮。粉末注射成形MIM418 涡轮在超速飞裂试验中表现不俗，在钢轴断裂 21.5/22.5 万转的状态下，涡轮仍保持完好。粉末注射成形涡轮的涡端试验表明，涡轮部件涡端性能一致性较好，3 组样品涡端的效率曲线基本重合，均在±0.5%的偏差内。