目前，随着肿瘤免疫治疗的快速发展，恶性肿瘤的治疗已经逐渐由传统外科手术、化疗、放疗等破坏性治疗转向微创介入及无创性免疫治疗时代。肿瘤免疫治疗的模式旨在不伤害正常组织细胞，对肿瘤细胞实现精准杀伤，其中包括利用治疗性抗体及免疫细胞（如CART及TCRT细胞）靶向肿瘤特异性抗原，实现特异性杀伤，即过继免疫疗法；以及利用肿瘤疫苗激活体内免疫细胞的杀伤效应或阻断肿瘤患者免疫细胞上特有的免疫抑制信号转导（如PD-1/PD-L1），以解除肿瘤患者免疫细胞的免疫无能状态，即主动免疫疗法。可见无论是过继免疫还是主动免疫治疗都严格依赖特异性的肿瘤靶点分子及特异性免疫调控分子。然而，目前肿瘤免疫治疗领域的最大挑战之一是缺乏新的肿瘤靶点及免疫调控分子。 北京大学基础医学院免疫学邱晓彦课题组，从30年前的偶然发现开始，追踪至今，已经证明原本作为重要免疫分子的免疫球蛋白（Immunoglobulin, Ig）在多种恶性肿瘤细胞中大量表达，促进肿瘤的发生及转移。近期的研究发现上皮谱系来源的肿瘤（90%肿瘤属于上皮性肿瘤）普遍表达一种异常唾液酸化IgG, 其唾液酸修饰发生在IgG Fab上一个新的N-糖基化位点, 而在正常组织细胞及B细胞来源的IgG很少或没有这种修饰。重要的是，异常唾液酸化IgG主要表达在上皮来源的肿瘤干/祖细胞上，其表达水平直接涉及肿瘤发生、转移、肿瘤的化疗耐药及不良预后。用特异性识别该唾液酸相关表位的中和抗体，可明显抑制肿瘤生长（包括PDX模型）。提示异常唾液酸化IgG是上皮性肿瘤细胞潜在的共同靶点，尤其是其高表达在肿瘤干/祖细胞上，可能是更理想的肿瘤治疗靶点。目前，该靶点已经获得国家知识产权专利保护（201510776518.9），国际专利正在审批中。

项目简介目前，随着肿瘤免疫治疗的快速发展，恶性肿瘤的治疗已经逐渐由传统外科手术、化疗、放疗等破坏性治疗转向微创介入及无创性免疫治疗时代。肿瘤免疫治疗的模式旨在不伤害正常组织细胞，对肿瘤细胞实现精准杀伤，其中包括利用治疗性抗体及免疫细胞（如CART及TCRT细胞）靶向肿瘤特异性抗原，实现特异性杀伤，即过继免疫疗法；以及利用肿瘤疫苗激活体内免疫细胞的杀伤效应或阻断肿瘤患者免疫细胞上特有的免疫抑制信号转导（如PD-1/PD-L1），以解除肿瘤患者免疫细胞的免疫无能状态，即主动免疫疗法。可见无论是过继免疫还是主动免疫治疗都严格依赖特异性的肿瘤靶点分子及特异性免疫调控分子。然而，目前肿瘤免疫治疗领域的最大挑战之一是缺乏新的肿瘤靶点及免疫调控分子。北京大学基础医学院免疫学邱晓彦课题组，从30年前的偶然发现开始，追踪至今，已经证明原本作为重要免疫分子的免疫球蛋白（Immunoglobulin,Ig）在多种恶性肿瘤细胞中大量表达，促进肿瘤的发生及转移。近期的研究发现上皮谱系来源的肿瘤（90%肿瘤属于上皮性肿瘤）普遍表达一种异常唾液酸化IgG, 其唾液酸修饰发生在IgG Fab上一个新的N-糖基化位点, 而在正常组织细胞及B细胞来源的IgG很少或没有这种修饰。重要的是，异常唾液酸化IgG主要表达在上皮来源的肿瘤干/祖细胞上，其表达水平直接涉及肿瘤发生、转移、肿瘤的化疗耐药及不良预后。用特异性识别该唾液酸相关表位的中和抗体，可明显抑制肿瘤生长（包括PDX模型）。提示异常唾液酸化IgG是上皮性肿瘤细胞潜在的共同靶点，尤其是其高表达在肿瘤干/祖细胞上，可能是更理想的肿瘤治疗靶点。目前，该靶点已经获得国家知识产权专利保护（201510776518.9），国际专利正在审批中。

技术成熟度：技术突破 脱发在全球范围普遍，中国脱发人群超2.5亿，且呈年轻化，30岁以下占比36%。这部分群体重视形象，脱发严重影响其生活与心理，对治疗方案需求迫切。 本成果利用干细胞，通过独特的作用机制促进毛囊发育与滋养，进而实现毛发再生。脱落乳牙中含有丰富的干细胞，这些干细胞具有多向分化潜能和强大的旁分泌功能，能分泌多种细胞因子和生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、转化生长因子-β（TGF-β）等，这些因子可刺激真皮乳头细胞增殖，促进毛囊从休止期进入生长期，加速毛发的生长周期，同时改善毛囊微环境，为毛发的生长提供充足的营养和支持。此外，研究团队还开发了一套高效的乳牙干细胞提取、培养和应用技术，确保干细胞的活性和功能，使其能够安全有效地应用于脱发治疗。 相关研究成果已在国际专业期刊《Cell Transplantation》、《Cytotherapy》、《Stem Cells International》、《Journal of Proteomics》、《International Biological Macromolecules》等上发表，得到了国内外同行的高度关注和认可。

发现肿瘤细胞上皮间质化（EMT）过程中mRNA的m6A显著上调，其可通过促进EMT关键转录因子Snail的翻译从而促进肿瘤EMT及侵袭转移。在肿瘤细胞EMT过程中，mRNA的m6A修饰增加。甲基转移酶METTL3的缺失使得m6A水平下调，并抑制癌细胞在体外和体内的迁移、侵袭和EMT过程。m6A-seq和功能实验表明，EMT的关键转录因子Snail的表达受m6A调控，且过表达Snail能逆转METTL3缺失导致的细胞EMT抑制。进一步研究表明，Snail mRNA的CDS区而非3’UTR区的m6A修饰，可促进其mRNA的翻译延伸，其可能机制是通过YTHDF1与eEF-2的共结合促进多聚核糖体对其的翻译作用。体内实验表明METTL3敲除细胞株转移能力较野生型显著下调，过表达Snail则可在一定程度上逆转此现象。临床分析表明肝癌组织中Mettl3和YTHDF1表达高于癌旁组织，其上调是肝癌患者总体生存率（OS）不良预后因素。

CD10+GPR77+成纤维细胞亚群通过IL-6，IL-8维持肿瘤干细胞干性，从而导致肿瘤化疗耐药。IL-6，IL-8的分泌由持续激活的NF-kB信号调控。有趣的是，在这群细胞中NF-kB的持续激活不依赖IkB的降解。进一步研究发现，肿瘤微环境中的C5a作用于其受体GPR77，使下游RSK-1磷酸化，进而介导了非IKK依赖的p65 Ser536磷酸化。而该位点的磷酸化是p300介导的p65 lys310乙酰化的基础。p65乙酰化导致p65持续滞留在细胞核内，导致了NF-kB信号的持续激活。该研究首次阐述了补体分子对炎症转录因子转录后修饰的调控作用。

从干细胞产业化和国际经济竞争的角度来分析，干细胞工程技术是我国与国际发达国家相比差距并不是很大， 有些方面甚至处于国际先进水平。本团队目前开发出再生医学及医美领域系列产品，其中以下几种已经开始应用转化： 一、干细胞凝胶本品主要解决严重创伤的生理性修复难题，具有修复效率高、大幅减少瘢痕，从而保持组织器官的原有功能。 二、干细胞医用贴膜本产品由干细胞活性因子和医用贴膜构成，主要应用于手术伤口、外伤等修复，以及肌肤医学护理等。相关技术/产品已获专利授权。 三、干细胞再生修复液本品具有快速修复、减少感染、降低疤痕形成，以及对激素依赖性皮炎等均具显著效果，同时因利用干细胞技术开发的小分子类产品，便于产业化生产。 

本发明涉及生物技术领域，具体地，本发明涉及二维培养系统在小鼠肠上皮干细胞体外培养中的应用。本发明提出了一种培养系统。该培养系统用于单层细胞培养，该培养系统包括：基质胶、N2、B27、双抗、GlutaMAX、N‑acetylcysteine、R‑spondin1以及基础培养基，其中，所述基质胶的厚度为5μm～50μm。该培养系统适用于胃肠道的表皮细胞和干细胞的单层细胞的培养，尤其适用于肠道表皮细胞和肠道干细胞的单层细胞的培养。该培养系统可以更加直观的观察胃肠道表皮细胞和干细胞的一系列生化细胞水平的变化，能很好的模拟体内肠道表皮细胞的各项指标，能更加便捷地探索外泌体、炎症因子等对小肠干细胞稳态的影响，提供低成本、高效率的筛药体系。

近日，上海大学的赵春华教授团队在中国科学院科技论文预发布平台ChinaXiv发表重要工作，在7名新冠肺炎患者中进行临床实验，发现间充质干细胞移植疗法能迅速、显著改善重症及危重症患者的预后，有效规避细胞因子风暴，且无明显副作用，为新冠肺炎患者的临床治疗提出新思路。目前认为，由于ACE2受体在肺泡2型细胞、血管内皮细胞等高度、广泛表达，因此新冠病毒一旦入侵人体即迅速扩散，并容易过度刺激免疫系统，产生IL-2、IL-6、GSCF、IP10、MCP1等分子，进而触发细胞因子风暴甚至导致死亡。最近发表在柳叶刀上的研究也显示，重症监护室中的新冠肺炎重症患者血浆细胞因子水平显著升高，提示细胞因子风暴在新冠病毒致死过程中扮演的重要角色。针对这种情况，临床采用激素治疗抑制细胞因子的产生；采用非载体抗炎药和大剂量维生素C降低炎症反应的程度；或直接采用IL-6等细胞因子的单克隆抗体，减弱免疫系统的攻击性。但是这些手段主要针对免疫反应的下游，作用较为片面，免疫调节作用不强。因此，研究者将目光转向间充质干细胞（MSCs）移植：这是一项成熟可靠的技术，已在移植排异和系统性红斑狼疮等免疫介导的炎症疾病治疗中得到广泛应用。间充质干细胞存在于骨髓、器官间质等结缔组织中，具有极强的分化能力；可通过干扰抗原提呈细胞的激活和成熟、抑制 T 淋巴细胞的增殖、诱导活化T细胞凋亡和影响树突状细胞的风化，进而起到免疫调节和免疫抑制作用。在2020年1月23日至2月16日期间，研究者共征集了首都医科大学附属北京安佑医院的7名COVID-19患者，其中包括1名危重症患者、4名重症患者和2名轻症患者，探究间充质干细胞移植后14天内，患者的免疫系统和炎症系统功能变化，以及副作用的发生情况。新冠肺炎患者移植时间轴1. 无显著不良反应间充质干细胞移植前，患者存在高烧（38.5°C±0.5°C）、虚弱、呼吸急促和低氧饱和度的症状；移植后2?4天，所有患者的所有症状均消失，安静时血氧饱和度上升至95％以上。此外，移植后两小时内未观察到急性过敏反应，此后也未出现迟发性超敏反应或继发感染，初步证明该疗法的安全性。2. 迅速显著改善患者临床症状和生化指标研究中1例危重症患者存在高血压史，一度达到3级高血压，1月31日接受间充质干细胞移植，疗效尤其显著。其直接效应表现在：移植后2周内，血浆淋巴细胞水平明显下降，血浆C反应蛋白水平从105.5 g/L（2月1日达峰191.0 g/L）降低10倍左右，恢复到10.1 g/L，表明炎症反应迅速缓解；在不额外吸氧的情况下，血氧饱和度从89%升高至98%，表明肺泡换气功能基本恢复。间充质干细胞移植有效阻止免疫系统对器官的攻击。2月1日，患者血浆天冬氨酸转氨酶、肌酸激酶活性和肌红蛋白分别激增至57 U/L、513 U/L和138 ng/ml，表明肝脏和心脏遭受严重损害；但这些功能性生化指标的水平均在移植后2?4天降至正常参考值，2月13日恢复至正常水平，分别为19 U/L，40 U/L和43 ng/ml。另外，MSC移植能显著加快治疗进程。移植后4天，新冠肺炎危重症患者呼吸频率降至正常范围、发烧和呼吸急促等症状消失。移植后9天，胸部CT成像显示毛玻璃样混浊和肺炎浸润已大大减少。危重患者肺部影像学显示症状改善3. 有效规避细胞因子风暴研究者通过质谱流式分析发现间充质干细胞移植后，导致细胞因子风暴的元凶——过度活化的免疫细胞CXCR3 + CD4 + T细胞、CXCR3 + CD8 + T细胞和CXCR3 + NK细胞在3-6天内消失。另外，CD14 + CD11c + CD11bmid调控的树突状细胞数量急剧增加。另外，与安慰剂对照组相比，MSC治疗组的TNF-α水平显着降低而IL-10水平升高。以上结果在重症患者中尤其显著。轻症和危重症患者外周血细胞分析4. 间充质干细胞本身不会感染新冠病毒研究者对患者体内移植的间充质干细胞作RNA测序，发现其不表达新冠病毒受体ACE2或TMPRSS2。此外，抗炎和营养因子如TGF-β、HGF、LIF、GAL、NOA1、FGF、VEGF、EGF、BDNF和NGF等在MSC中高表达，进一步证明了其免疫调节和保护功能。此外，SPA和SPC在MSC中也高度表达，提示MSC后续分化为新冠病毒易感的肺泡2型细胞的潜在可能性。 移植患者血浆细胞因子的改变本研究为新冠肺炎重症患者提出了除激素治疗、抗炎治疗以外的新思路，运用成熟的间充质干细胞移植技术有效规避细胞因子风暴，大大减少副作用，并显著促进治疗的进展。该方法的安全可靠性已经临床实践检验，为降低新冠重症、危重症患者的死亡率提供新的希望！参考文献：Zikuan Leng, et al. Transplantation of ACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. ChinaXiv. 28 Feb, 2020.张礼翼，等. 间充质干细胞在器官移植中发挥免疫抑制作用及机制探讨的研究进展. 器官移植. 2019.点击查看原文

脐带血造血干细胞的优势 采集安全无痛 HLA配型要求低 病毒感染风险低 免疫原性弱 移植排异反应小 实物存储 再生和修复能力强 脐带血 新生儿娩出断脐后从脐静脉采集获得。 来源广泛，采集时无痛苦和风险 实物储存，治疗时间迅速 排异反应发生率低、程度轻 污染几率低 非血缘配型度高 骨髓/外周血 经硬膜外麻醉后，骨穿采集骨髓血 经细胞动员剂动员后，经大静脉穿刺采集外周血。 来源复杂，采集时供体有疼痛感 临时采集治疗时间无法保证 排异反应发生率高、程度重 污染几率高 非血缘配型度低 脐带血基础知识 脐带血是胎儿娩出断脐后，尽量短时间内从脐静脉中采集获得的血液。含有大量造血干细胞，可以重建血液系统和免疫系统，拯救患者生命。造血干细胞是我国唯一准许应用于临床的干细胞，移植技术成熟且应用广泛。

复发转移是恶性肿瘤死亡的首要原因，循环肿瘤细胞（Circulating tumor cells，英文缩写CTCs）作为从实体瘤原发灶或转移灶脱离进入外周血循环的肿瘤细胞，在恶性肿瘤转移中发挥关键作用。CTCs在血液中极为稀少，约每1亿个细胞中有1个CTCs，其检测技术起点高、要求高，存在技术壁垒，同时深入理解侵袭表型CTCs产生及介导肿瘤复发转移的分子机理，研究CTCs检测临床实践过程中的意义和价值，能够细化、量化肿瘤复发转移模式，是解决恶性肿瘤复发转移这一“老、大、难”临床问题的重要