【发 明 人】唐于平;李念光;段金廒【技术领域】本发明涉及医药技术研究领域，具体涉及一类新型的灯盏乙素苷元Mannich衍生物（I），以及它的制备方法和在防治血栓药物中的应用。【摘要】本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新型的灯盏乙素苷元Mannich衍生物及其制备方法和在制备防治血栓药物中的应用。实验结果表明，本发明提供的灯盏乙素苷元Mannich衍生物与灯盏乙素相比较，具有更好的溶解性，并且显示出很好的抗氧化、抑制细胞损伤、和抗凝血等药理活性，有望开发成新的防治心肌梗死、老年痴呆症、脑梗塞等疾病的药物。

本发明提供延胡索乙素在制备抗顺铂毒性药物中的应用。所述毒性包括肾脏毒性、耳毒性及神经毒性。研究表明，延胡索乙素对OCT2与MATE1具有抑制作用，能拮抗顺铂引起的细胞毒性，并在原代培养的肾小管上皮细胞模型上得到较好的验证。且以(-)-THP为代表，研究发现延胡索乙素对顺铂所致小鼠肾损伤具有很好的保护作用。因此，延胡索乙素与顺铂合用，可能减少顺铂在肾脏、耳蜗细胞及背根神经节蓄积，从而达到预防或降低顺铂毒性的预期结果。本发明拓展了延胡索乙素的新用途；由于肾脏、耳蜗毛细胞及背根神经节高表达OCT2，而肿瘤细胞上往往缺少OCT2的表达，顺铂具有一定的被动透过性，因此，延胡索乙素与顺铂合用，减弱顺铂所致毒性的同时，并不会降低顺铂的抗肿瘤效果。

【申 请 号】201410660948.X【发 明 人】李念光；唐于平；段金廒【摘要】本发明涉及化学合成领域，具体涉及中药分子灯盏乙素活性代谢物的制备，将灯盏乙素在强酸作用下水解葡萄糖醛酸分子得到4’,5,6,7-四羟基黄酮，4’,5,6,7-四羟基黄酮与溴苄在敷酸剂存在下反应，生成5,6-二羟基-4’,7-二苄基黄酮，继而在碱性条件下与碘甲烷反应生成5-羟基-6-甲氧基-4’,7-二苄基黄酮，最后5-羟基-6-甲氧基-4’,7-二苄基黄酮在钯碳存在下催化氢化脱苄基得到6-甲基灯盏乙素苷元。本发明步骤简单，易纯化，条件温和，成本低，反应总收率大于70%，合成的产品纯度高，大于99.0%，适合工艺化生产。

丁香醛与3,4,5-三甲氧基苯甲醛是通用药物中间体，它们最主要的用途是用于合成经典抗 菌剂——甲氧苄啶，每年全球生产量达5千吨左右，中国是主产国。目前丁香醛与3,4,5-三甲氧 基苯甲醛的生产路线为对甲酚四溴化-水解制得二溴醛、二溴醛甲氧基化得丁香醛、再进行甲 基化制得3,4,5-三甲氧基苯甲醛。这条传统路线的主要缺陷是溴素的消耗极大，后续副产大量 的溴化氢，必须设立耗溴的溴代烷烃工厂。因此丁香醛与3,4,5-三甲氧基苯甲醛的生产需依赖 溴素原产地，副产衍生化过长，生产成本较高。随着中国溴素资源的枯竭逐步显现，当前丁香 醛与3,4,5-三甲氧基苯甲醛产业亟需产业升级换代，开发使用新的低溴、绿色的合成技术。这条路线的优点在于： 1. 在溴化反应制备二溴酚中，使用洁净溴化技术，无副产溴化氢，溴素消耗量最小，实现 溴素资源的循环利用，摆脱丁香醛与3,4,5-三甲氧基苯甲醛生产对溴素资源原产地的一类，并 且该步反应几乎无废水排放。 2. 在甲氧基化反应制备二甲氧基对甲酚中，使用定量甲氧基化技术，可以直接回收精甲醇 用于循环生产甲醇钠。与此同时通过回收溴化钠进行循环利用，无废水排放。 3. 在氧化反应制备丁香醛中，使用本课题组开发的高效氧化技术，安全、高产、分离简 便，仅有少量中和废水。 4. 这是一项低碳、低溴耗、循环经济、低污染的绿色洁净合成路线，生产成本较老工艺有 较大幅度下降，为产业更新升级所急需。并且该条路线可以联产中间体三甲氧基甲苯，形成合 理的产业链条。

二丙二醇也称一缩二丙二醇。本技术以丙二醇、环氧丙烷为主要原料，采用低压液相法催化合成二丙二醇。同现有工艺相比，本技术具有设备投资小，催化剂活性高，操作能耗低，产品收率高等优点，具有较强的竞争优势。 对于年产3000吨二丙二醇，设备投资约400万元。主要设备包括：反应釜、贮罐、产品精馏塔等。

二丙二醇也称一缩二丙二醇，本技术以丙二醇、环氧丙烷为主要原料，采用低压液相法催化合成二丙二醇。同现有工艺相比，本技术具有设备投资小，催化剂活性高，操作能耗低，产品收率高等优点，具有较强的竞争优势。 对于年产3000吨二丙二醇，设备投资约240万。主要设备包括：反应釜、贮罐、产品精馏塔等。

【项目来源】南京中医药大学科技创新风险基金项目。 【类    别】化药1类新药。 【剂    型】片剂。 【功能主治】缺血性脑中风、脑偏瘫、冠心病、脑血栓、脑出血、脑栓塞、微循环障碍等疾病。 【主要技术指标】 6-甲基灯盏乙素苷元作为灯盏乙素在体内的活性代谢产物，具有较强的抗凝血、抗血小板聚集、抗氧化以及抗脑缺血作用。其与灯盏乙素相比较，具有较好的溶解性、体内代谢稳定性等优点。 该项目已完成目标化合物6-甲基灯盏乙素苷元的合成工艺优化、药效学研究、在大鼠体内的药动学及稳定性试验。体外药效学研究表明，该化合物有显著的抗氧化活性、抗凝血和抗血小板聚集作用，体内药效学表明，该化合物对大鼠中的脑缺血再灌注模型和局灶性脑缺血再灌注模型具有治疗作用。质量稳定研究表明6-甲基灯盏乙素苷元性质稳定，半衰期较长。 【推广应用前景】云南省灯盏花野生资源丰富——产量占全国总产量的95%。现在，灯盏花药品已有了很高的知名度，其独特的药效已为医药界所称道。从灯盏花提取物开发出的系列产品已有：灯盏花素片、益脉康片、灯盏花冲剂等，这些产品的开发均处于国内领先地位。其中由云南生物谷灯盏花药业有限公司生产的灯盏生脉胶囊用于瘀阻脑络引起的胸痹心痛，中风后遗症，缺血性心脑血管疾病，其年销售额达1.49亿人民币，而该品抗中风活性由于灯盏乙素，预计将有广阔的市场需求。 【进展情况】已授权发明专利1项。

产品详细介绍我公司长期供应乙二胺，日本东曹乙二胺，美国亨斯曼乙二胺，含量99%乙二胺，韩国原装进口，含量99%以上  质优价廉，保证供应，如有需要欢迎来电垂询 乙二胺 含量99% 日本/美国 180KG/铁桶 聚乙二醇300,400,600 韩国湖南石化 230KG/铁桶 原装 聚乙二醇4000,6000 韩国湖南石化 25KG/包 原装 AEO9,AEO7,AEO3 含量99% 韩国湖南石化 200KG/铁桶 原装 甲氧基聚乙二醇 MPEG1000 1200 韩国湖南石化 220KG/铁桶 原装 丙二醇 医药级 含量99.9% 韩国SKC 215KG/铁桶 原装 一乙醇胺 含量99% 韩国KPX 210KG/铁桶 原装 二乙醇胺 含量99% 台湾东联,韩国 220KG/铁桶 原装 NP-10 含量99% 韩国湖南石化 200KG/铁桶 原装 双氰胺 含量99.5% 宁夏 25KG/包 原装 四氢呋喃 含量99.9% 台湾南亚 180KG/铁桶 原装 1,4丁二醇 含量99% 台湾大连 200KG/铁桶 原装 异辛酸 含量99% 德国OXEA 185KG/塑料桶 间苯二甲酸 含量99% 新加坡，日本 25KG/包 原装 三羟甲基丙烷 含量99% 日本三菱，美国 25KG/包 原装 已二酸 含量99.8% 辽化 500KG/包 原装 新戊二醇 含量99% 日本三菱 25KG/包 原装 乌洛托品 含量99% 河南 25KG/包 原装 线性体 PMX-0156 美国道康宁 200KG/铁桶 原装 硬脂酸（十八酸）1801 颗粒状 马来天然油脂 25KG/包 原装 硬脂酸 椰树牌 PALMAC630 马来酸化学 25KG/包 原装 月桂酸(十二酸) 含量99% 片状 马来天然油脂，印尼丸红 25KG/包 原装 月桂酸 椰树 含量99% 片状 马来酸化学 25KG/包 原装 肉豆蔻酸(十四酸) 含量99% 马来西亚 25KG/包 原装 甘油 医药级含量99.7% 印尼春金，马来天然油脂 250KG/铁桶 原装 冰醋酸 含量99.80% 镇江索普200KG/塑料桶 净水 环氧氯丙烷 含量99.90% 山东 240KG/桶 己二胺 含量99.70% 河南神马 160KG/铁桶 乙二胺 含量99% 日本/美国 180KG/铁桶 二乙烯三胺 含量99% 日本东曹 190KG/包

本发明提出一种利用铂基催化剂用于巴豆醛加氢制备巴豆醇的方法，铂基催化剂的连续流制备方法，相比于浸渍法用时长，取决操作人员的手法和易混合不均等问题，该方法更为简单高效并且可一步且连续生产。采用毫米级管式反应器，强化气液固三相接触效率，通过超高比表面积和湍流效应，实现前驱体溶液的均匀混合与界面反应。该方法将传统多步工艺整合为连续化流程，提升催化剂晶面结构可控性和活性位点分布一致性。实验表明，使用该方法制备的5%Pt/ZnO催化剂，在3MPa H<subgt;2</subgt;、170℃下反应5小时，巴豆醛转化率和巴豆醇选择性分别达96.53%和84.52%，收率优异。机械化操作避免人为误差，提高生产效率和重复性。

碳酸二甲酯（DMC）是一种十分有用的有机合成中间体，能与多种醇、酚、胺及氨基醇等反应，从DMC出发可合成聚碳酸酯，异氰酸酯、氨基甲酸酯、丙二酸酯、丙二尿烷等许多化工产品。因此，它在制取高性能树脂、溶剂、染料中间体、药物、增香剂，食品防腐剂、润滑油填加剂，汽油添加剂等领域的应用越来越广泛。因而，DMC已被称为当今有机合成的“新基石”。 该项目采用了产品耦合、过程耦合的多重耦合过程强化技术、能量系统集成和塔设备单元强化技术等多项关键技术，突破性地解决了极其稳定的CO2活性难题，利用工业废气二氧化碳和环氧乙烷（或环氧丙烷）生产绿色化学品碳酸二甲酯、联产乙（丙）二醇，使二氧化碳变废为宝，真正实现了低碳、环保、绿色、经济。该技术具有工艺简单，流程短、设备投资小、见效快、成本低、过程基本无三废等特点，是目前国内外最具竞争力的生产工艺。与国外技术相比投资减少75%、节能90%、生产成本减少50%以上。 经鉴定，该技术填补了国内空白，达到了国际领先水平。目前国内正在正常生产的非光气法碳酸二甲酯生产技术均为华东理工大学提供。该项目组近年来完成新产品开发60余项、已全部实现产业化。该技术已经掌握了放大规律，已有4000吨、1.5万吨/年、4万吨、6万吨的工业化装置，进行了10万吨、30万吨/年的放大设计。 项目具有自主知识产权，掌握核心技术，已获授权发明专利3项，被列为国家863计划重点支持项目，国家经贸委产学研工程计划。先后荣获：上海第三届科技博览会金奖；1998年香港世界华人发明博览会银奖；1999年上海市科技进步三等奖； 2001年中国高校科技进步二等奖；2010年中国石化行业协会技术发明一等奖。