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关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
王绍金教授团队在低水分食品致病菌射频与熏蒸联合处理技术取得新进展
近日,机电学院王绍金教授团队在学校G2期刊《InternationalJournalofFoodMicrobiology》上发表题为“Combinedeffectsofintermittentradiofrequencyheatingwithcinnamonoilvaporonmicrobialcontrolandqualitychangesofalfalfaseeds”的论文。博士研究生徐渊美为论文第一作者,王绍金教授为论文通讯作者。
西北农林科技大学 2022-07-11
关于发布上海市2023年度“科技创新行动计划”科技小巨人工程项目申报指南的通知
为深入实施创新驱动发展战略,加快建设具有全球影响力的科技创新中心,打造一大批具有国内外行业竞争优势的科技小巨人企业,上海市科学技术委员会会同市经济和信息化委员会、市财政局启动实施2023年度“科技创新行动计划”科技小巨人工程项目申报工作。
上海市科学技术委员会 2023-07-11
工信部等七部门印发《信息通信行业绿色低碳发展行动计划(2022-2025年)》
推动“十四五”时期信息通信行业绿色低碳高质量发展,赋能全社会节能减排促达峰。
工业和信息化部信息通信发展司 2022-08-25
工信部等五部门联合印发《加快电力装备绿色低碳创新发展行动计划》
支持具备条件的高等院校联合企业、科研院所等培育高端研发、技能及管理人才。引导专业服务机构创新人才培养模式,培育一批高端复合型人才。优化人才引进机制,建立健全人才激励制度,鼓励企业积极引进海外高层次人才。
工业和信息化部装备工业二司 2022-08-29
第二届科创中国·高等学校技术交易大会低碳与储能产业论坛在渝举办
4月9日,第二届科创中国·高等学校技术交易大会—低碳与储能产业论坛在重庆国际博览会议中心举办。
云上高博会 2023-04-10
低磷多官能团水处理剂甲叉膦酸基羧甲基二乙烯三胺三甲叉磺酸
我国水处理技术起步较晚,大部分是剖析、仿制或依据国外专利研制的,再加上我国水处理剂工业发展历史较短,科研经费有限,因此具有基础薄弱、技术比较落后、整体水平不高的特点。虽然经过“八五”、“九五”攻关在水处理药剂开发方面达到了较高水平,但是随着环保和节水意识的加强,在水处理药剂的低磷化、环保化方面,在水处理药剂生产的连续化、自动化、标准化方面,水处理药剂
南京工业大学 2021-04-14
在光强分布不均匀环境下的融合光流和SIFT特征点匹配的低动态载体速度计算方法
本发明公开了一种在光强分布不均匀环境下的融合光流和SIFT特征点匹配的低动态载体速度计算方法,通过安装在移动载体上的车载摄像机采集载体的动态图像,采用金字塔Lucas?Kanade光流和SIFT特征点匹配两种算法分别检测出当前帧和下一帧图像中的特征点并对其进行匹配,然后根据匹配成功的若干对特征点所对应的像素位移计算出在载体坐标系下的速度V光流、VSIFT,并将两者的差值ΔV以及加速度差值Δa输入到改进的自适应卡尔曼滤波器,对光流法计算得到的载体速度VSIFT进行直接校正。通过本发明求取速度精度高和求
东南大学 2021-04-14
成都中医药大学学者发现一种天然小分子EGFR抑制剂并对其抗结肠癌作用进行探究
成都中医药大学药学院、西南特色中药资源国家重点实验室学者于2022年8月25日在《PharmacologicalResearch》期刊(TOP期刊)发表了题为“VoacamineisanovelinhibitorofEGFRexertingoncogenicactivityagainstcolorectalcancerthroughthemitochondrialpathway”的研究性论文。
成都中医药大学 2022-09-21
南京大学沈群东课题组:芯片热管理变革技术-三维导热网络助力的低碳固态电制冷
随着5G芯片的高速发展,高效和精确的热管理成为重大挑战。经典的被动散热系统利用空气或液体的强制循环将热量递送到外部。
南京大学 2022-10-12
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