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一种新型色胺衍生物及其制备方法和其在脓毒症相关性脑病领域中的应用
项目成果/简介:脓毒症是病原微生物感染（病毒、细菌等）引起的宿主抗感染免疫失控导致的系统性炎症反应综合征，也是重型和危重型新冠肺炎（COVID-19）患者的主要临床症状之一和导致患者死亡的主要原因。脓毒症相关性脑病是脓毒症最常见的并发症之一，属于危急重症，治疗极其困难，死亡率高，可诱发神经炎症而严重损伤患者的远期认知功能，但目前仍无特效治疗药物。本项目从已知有效的化学结构和新药理活性关系出发，通过理性设计、定向合成，开发出一系列毒性低、成药性高、体内外抗神经炎症活性好、靶向 COX-2的多功能抗脓毒症相关性脑病的药物。目前，本项目已完成了对化合物系统的体外和体内药效学评价、初步的药代动力学研究和急性毒性研究，发现：化合物 3 和 16 能够显著抑制细菌内毒素诱导的神经炎症中小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，降低炎症因子水平和氧化应激损伤，有效降低细菌内毒素所致的动物神经炎症，有效改善认知功能。该类化合物有望在脓毒症相关性脑病治疗中发挥重要作用，成为该类疾病治疗的特效药物。因此，本研究成果面向医疗负担重、治疗困难并且对药品需求迫切的脓毒症相关性脑病和阿尔茨海默症等重大疾病，不仅对重大疾病的临床治疗、疫情防控和国防军事具有重要意义，还为企业创新药物研发提供基础保障，以期更好地为社会医药行业服务。知识产权类型:发明专利知识产权编号:CN201911145064.X.技术先进程度:达到国内先进水平成果获得方式:独立研究获得政府支持情况:国家级获得经费:300.00万元
兰州大学
2021-04-10
一种新型色胺衍生物及其制备方法和其在脓毒症相关性脑病领域中的应用
脓毒症是病原微生物感染（病毒、细菌等）引起的宿主抗感染免疫失控导致的系统性炎症反应综合征，也是重型和危重型新冠肺炎（COVID-19）患者的主要临床症状之一和导致患者死亡的主要原因。脓毒症相关性脑病是脓毒症最常见的并发症之一，属于危急重症，治疗极其困难，死亡率高，可诱发神经炎症而严重损伤患者的远期认知功能，但目前仍无特效治疗药物。本项目从已知有效的化学结构和新药理活性关系出发，通过理性设计、定向合成，开发出一系列毒性低、成药性高、体内外抗神经炎症活性好、靶向 COX-2的多功能抗脓毒症相关性脑病的药物。目前，本项目已完成了对化合物系统的体外和体内药效学评价、初步的药代动力学研究和急性毒性研究，发现：化合物 3 和 16 能够显著抑制细菌内毒素诱导的神经炎症中小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，降低炎症因子水平和氧化应激损伤，有效降低细菌内毒素所致的动物神经炎症，有效改善认知功能。该类化合物有望在脓毒症相关性脑病治疗中发挥重要作用，成为该类疾病治疗的特效药物。因此，本研究成果面向医疗负担重、治疗困难并且对药品需求迫切的脓毒症相关性脑病和阿尔茨海默症等重大疾病，不仅对重大疾病的临床治疗、疫情防控和国防军事具有重要意义，还为企业创新药物研发提供基础保障，以期更好地为社会医药行业服务。
兰州大学
2021-05-11
一种用于发动机尾气中的银掺杂钙镁复合储存还原催化剂及其制备方法和应用
本发明提供了一种用于发动机尾气中的银掺杂钙镁复合储存还原催化剂及其制备方法和应用，本发明以ZSM‑5分子筛颗粒为载体，以可溶性镧盐和银盐为原料，碱性溶液为共沉淀剂，将La与Ag负载于分子筛颗粒表面，焙烧得到负载第一层的催化剂；将该催化剂置于溶解了氢氧化钙和氢氧化镁的丙三醇溶液中，向溶液内滴入氨水再加入硫醛或硫脲等有机物，将Ca、Mg和S负载于已负载有第一层催化剂颗粒的表面，干燥后得负载有两层活性组分的催化剂颗粒。所述催化剂可同时存储尾气中的硫氧化物和氮氧化物气体，可解决传统氮氧化物存储催化剂价格偏高、于含硫尾气中脱氮效率下降较快等技术问题，且本发明合成工艺简单，缩短合成周期，降低生产成本。
青岛农业大学
2021-04-11
一种不含粘结剂的生物有机无机全元复合微生物肥料及其制备方法和应用
本发明公开了一种不含粘结剂的生物有机无机"全元"复合微生物肥料及其制备方法和应用,属于农业高新技术.所用肥料原料为粉粹过筛的生物有机肥和粉粹后的无机化肥;生物有机肥所用菌株为解淀粉芽孢杆菌Bacillus amyloliquefaciens SQR‐9;所用化肥为硫酸铵,过磷酸钙和氯化钾.工艺流程为将原料根据养分需求配比混匀,加入圆盘造粒机,间歇性喷雾造粒,分筛,最终在温度≤50℃条件下烘干至含水质量比低于20%,包装即为商品生物有机无机"全元"复合微生物肥料.此工艺大大降低了生物有机无机肥的生产成本,操作简单,肥料成粒率好,造粒效率高 。
南京农业大学
2021-04-13
一种金属氧化物/Cu2O/聚吡咯三层结构纳米空心球及其制备方法和用途
本发明公开的一种金属氧化物/Cu2O/聚吡咯三层结构纳米空心球，该空心球的球壳从内向外依次为金属氧化物多晶层、氧化亚铜多晶层和聚吡咯层，每层厚度均在10纳米以下。本发明利用模板吸附方法，通过分步吸附的方法和后续的水热及退火处理制备得到金属氧化物/Cu2O/聚吡咯三层结构纳米空心球。本发明制备的金属氧化物/Cu2O/聚吡咯三层结构纳米空心球核壳结构规整，球壳厚度可控，金属氧化物和氧化亚铜晶粒尺寸在10nm以下，结晶质量高，比表面积大于200?m2/g。本发明的方法简单、成本较低，克服了传统方法中由氧化铜制备氧化亚铜困难的缺点。
浙江大学
2021-04-13
组蛋白去乙酰化酶抑制剂新药研发
传统的抗肿瘤药物，如烷化剂、铂类试剂、作用于核酸合成的药物、作用于微管蛋白合成 的药物等，一般存在毒性较大、选择性较低等问题，因此，研究寻找安全有效、选择性较好的 靶向性抗肿瘤药物具有重大的科学意义和巨大的社会价值。 组蛋白去乙酰化酶 (Histone Deacetylase，HDAC) 是治疗肿瘤的新靶标，其抑制剂 Vorinostat (SAHA) 和Romidepsin (FK228) 已分别于2006年和2009年经美国FDA批准上市用于治 疗表皮T细胞淋巴瘤；该类抑制剂显示出良好的肿瘤治疗效果及较小的毒副作用，是目前最具 前景的抗肿瘤药物之一。 本项目综合运用分子动力学模拟、计算机辅助药物设计、化学合成、药理学活性测试等 方法，通过“设计－合成/修饰－测试”的多次循环，开发了一系列结构新颖的四氢-γ-咔啉骨 架的HDAC抑制剂。该类抑制剂可以有效抑制HDAC总酶及HDAC1的活性，多个化合物的酶 活性都低于50 nM；并且，该系列多数化合物对Hela、A549、HCT116、K562、MCF-7等肿瘤细 胞株表现出比阳性对照药物SAHA更高的活性，多个化合物对所测肿瘤细胞株的抑制活性低于 1 μM，而对于人类正常细胞无抑制活性；在动物模型试验中，代表性化合物对接种Lewis肺癌 荷瘤小鼠模型表现出良好的治疗效果，且没有观察到明显的体重变化和毒性反应。因此，该类 HDAC抑制剂可以作为药物先导化合物用于制备抗肿瘤药物，为广大肿瘤病患者带来福音，也 向开发我国具有自主知识产权的抗肿瘤药物迈进一步。
华东理工大学
2021-04-11
质子泵抑制剂—埃索美拉唑钠
埃索美拉唑钠是胃壁细胞中质子泵的特异性抑制剂，为奥美拉唑的S型异构体，同时是质子泵抑制剂家族中首个单一的光学异构体。在胃壁细胞的酸性隔离环境下，埃索美拉唑钠钠被质子化并转化成具有生物活性的抑制剂—非手性亚磺酰胺，与H+/K+ -ATP酶上半胱氨酸的巯基结合形成二硫键，使酶失活，对胃酸分泌最后一步实现阻碍，从而减少胃液酸度。该抑酸效果与每日剂量相关，一般范围为20至40毫克。1、埃索美拉唑钠国内外研究进展埃索美拉唑钠最初是由阿斯利康公司研发。2007年其全球销售额达到52.16亿美元，2008年达到52亿美元，2009年达到49.59亿美元。目前，美国已于2001年批准口服缓释胶囊剂，2005年批准静脉注射剂。同时，国内于2003年批准阿斯利康制药进口埃索美拉唑钠镁肠溶片，2007年批准阿斯利康制药进口埃索美拉唑钠钠注射剂，并将于2014年该药物到期后获批仿制。在美国市场5ml/支(40mg)的销售价格为29.9美元；在中国市场40mg（以埃索美拉唑钠计）为150元/支，销售价格非常昂贵。2、本课题组的技术优势（1）确定了以4-甲氧基苯胺为起始原料，经过酰化、硝化、水解、还原、环化、不对称氧化和成盐反应最终合成终产物埃索美拉唑钠的工艺路线，以4-甲氧基苯胺计，总收率为28.3%； （2）攻克了终产物纯化等系列难题，最终产物纯度优于美国FDA标准；（3）对中间体4-甲氧基乙酰苯胺、4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺、4-甲氧基-2-硝基苯胺、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑、5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基硫代-1H-苯并咪唑合成中反应温度、反应时间、反应物料摩尔比、溶剂等因素进行优化，中间体产率达90%以上。（4）对自行合成埃索美拉唑钠进行多种波谱技术分析，包括UV、IR、MS、NMR(1H-NMR、13C-NMR、DEPT-13C-NMR、1H-1HCOSY、HSQC、HMBC)等，并结合元素分析、热重分析、差示扫描量热法、X-射线衍射等方法分析埃索美拉唑钠钠结构，利用各种二维核磁共振谱图确定氢谱和碳谱的谱线归属，证明自行合成的样品与埃索美拉唑钠结构完全一致。
南京工业大学
2021-04-13
可降低细菌耐药性的群体感应抑制剂
细菌群体感应抑制剂是李红玉教授团队以嗜酸硫杆菌为研究材料，研发的一种可通过阻断细菌生物膜的形成从而显著降低细菌耐药性的群体感应抑制剂。细菌生物膜是大量细菌通过信号分子交流从而诱导特定基因表达凝聚成的具有高度抵抗力的结构性细菌群落，坚实稳定、不易破坏，抗生素等物质难以贯穿从而使得药物没有作用。该团队研发出的群体感应抑制剂是一种信号分子调节剂，在不影响细菌正常生长的前提下，可抑制细菌的交流从而阻止了细菌生物膜的形成（图 1），降低了细菌的抵抗力，从而降低其耐药性。该产品拥有国家发明专利，具有自主知识产权
兰州大学
2021-04-14
动物专用新型抗菌原料药及制剂创制与应用
本成果破解了生物蛋白药物基因工程菌种培育、外分泌表达和纯化的难题，首次构建了高效外分泌表达重组溶葡萄球菌酶的大肠杆菌工程菌和纯化工艺，研制出国家一类新兽药溶葡萄球菌酶，对奶牛乳房炎和子宫内膜炎的疗效显著且不易产生耐药性
一、项目分类
重大科学前沿创新
二、成果简介
该成果通过十余年产学研结合，攻克了动物专用新型抗菌原料药合成工艺和新制剂研制中“卡脖子”的技术难题以及制定科学的用药方案来延缓耐药性产生的科学问题，取得了以下创新性成果：
1、破解了生物蛋白药物基因工程菌种培育、外分泌表达和纯化的难题，首次构建了高效外分泌表达重组溶葡萄球菌酶的大肠杆菌工程菌和纯化工艺，研制出国家一类新兽药溶葡萄球菌酶，对奶牛乳房炎和子宫内膜炎的疗效显著且不易产生耐药性；攻克了抗菌药物合成工艺长成本高收率低的技术瓶颈，合成了沃尼妙林、头孢喹肟和头孢噻呋 3 种动物专用抗菌原料药，创新了药物的合成路线，大大降低了生产成本，且药物对临床常见呼吸道和消化道感染疾病疗效显著。
2、掌握了制剂研制中长效缓释的关键核心技术，创新了超微乳化和微囊包被工艺等技术，针对动物临床用药特点和药物自身特性，创制了 8 个兽用新制剂（含 2 个长效缓释制剂），丰富了我国兽药剂型，其药动学参数、临床应用效果优于国外制剂，替代了国外进口产品，为新型抗菌原料药的应用提供了重要的基础。
3、面对临床不合理用药导致的耐药性日益严重现状，项目创建了以生理药动学、群体药动学、药动/药效同步模型为基础的兽药评价方法，克服了传统药动学的不足，创新了兽药评价技术体系，首次制定了沃尼妙林对产气荚膜梭菌和头孢喹肟对副猪嗜血杆菌的药效学/药动学（PK-PD）敏感性折点，建立了沃尼妙和头孢喹肟的合理应用方案，为延缓耐药性的产生和耐药性监测提供了重要技术支撑，开拓了我国兽药评价的新方向。
项目研发新兽药 12 个（其中一类新兽药 1 个，二类新兽药 5 个）；授权发明专利 19 件（美国，欧盟，日本，新加坡和韩国国际专利 5 件）；SCI 收录论文 49 篇。成果在全国多个省市的大型养殖场和农户推广应用，显著提高了畜禽感染性疾病的防治水平，经评价，成果整体技术达到国际先进水平，溶葡萄球菌酶产品填补了国际空白，头孢喹肟、头孢噻呋的出口打破了我国长期以来兽用抗菌原料药只进口无出口的局面。
该成果荣获2019年度国家科技进步奖二等奖。
华南农业大学
2022-08-15
“卡力素”肠内营养制剂的研发及临床应用
项目现状：我科参与国内多种肠内营养制剂的研究及临床应用效果观察，积累了丰富的经验。现已独立完成“卡力素”肠内营养制剂的基础研发、动物实验并应用于创伤病人进行临床效果观察，实验表明该制剂能有效改善创伤患者蛋白质营养状况和免疫功能。目前，尚有待于将该产品产业化生产，并进行市场推广。 项目创新：将食品工程与临床营养学等学科进行交叉和优势集成实现肠内营养制剂的生产技术和应用方面的创新，生产出更易于被机体吸收利用的肠内营养制剂，并以此作为能量及优质氮源的来源，以改善机体营养状况。另外，目前我国尚无医用食品管理法规，通过本项目的研究，为形成我国医用食品标准提供基础数据，并建立相关的医用食品质量标准。
四川大学
2016-04-15