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关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
一种用于检测不同基因型鸡新城疫病毒的试剂盒
本发明提供了用于检测不同基因型鸡新城疫病毒(NDV)的试剂盒,属于RT‑PCR检测技术领域。本发明的试剂盒含有一对特异性引物,其核苷酸序列分别如SEQ ID NO.1‑2所示。本发明还提供了检测不同基因型鸡新城疫病毒的方法。本发明试剂盒和检测方法具有高特异性、高灵敏度、高效率、通用性好、低成本的特点,可在6h内对临床病料进行快速鉴别诊断,本发明为NDV的早期快速诊断和开展分子流行病学调查提供技术手段,以更好地指导养禽生产中对该病的防控。
中国农业大学 2021-04-11
一种具有模式转换功能的防风防浪型仿生水黾机器人
本发明公开了一种具有模式转换功能的防风防浪型仿生水黾机器人,包括布置在主体底板周围的四条支撑腿,每条支撑腿包括:横向支撑腿,一端与主体底板横向转动铰接;纵向支撑腿,一端与横向支撑腿的自由端纵向转动铰接;漂浮支撑腿,顶部与纵向支撑腿的自由端连接;所述仿生水黾机器人还包括保持主体底板、横向支撑腿和纵向支撑腿之间相对位置的保持部件,以及用于驱动横向支撑腿相对主体底板横向转动、驱动纵向支撑腿相对横向支撑腿转动的第一驱动部件;本发明通过调整支撑腿的位置和形态,从而改变机器人的姿态和模式,可以更好的适应自然环境;在风浪较大时,调整成平稳模式,抵御风浪的侵袭;在风浪较小时,调整成前进模式,行进阻力小、运动灵活。
浙江大学 2021-04-11
一种面向金融风控的轻量型自动化机器学习(autoML)框架
产品服务:本项目主要面向商业用户,提供技术服务或者成套的商用解决方案,目标客户为银行、互联网金融公司等。项目优势:目前针对金融风控领域尚无合适的autoML框架,许多金融风控解决方案的提供商并没有提供自动化机器学习的解决方案,通用的自动化机器学习方法如Google的Cloud AutoML 又不能很好的应用于金融风控领域,目前面向金融风控的自动化机器学习算法存在一定的市场空缺,具有广阔的应用前景。市场概况:本项目注重该领域的细分市场,主要面向中小客户和个人研究者   
同济大学 2021-04-10
治疗2型糖尿病、脑卒中、结肠炎、胃溃疡的新型化学及生物药物
项目成果/简介:实验室研究概貌:衰老相关疾病就是随着年龄升高其发病率随之上升的疾病,包括2型糖尿病、脑卒中、肠胃溃疡等。根据我们的衰老理论,衰老就是各器官组织功能衰退导致的,而不同器官组织功能的加速衰退就会导致各种衰老相关疾病。因此,衰老与衰老相关疾病具有共同机制,解决了衰老相关疾病,就可以揭示衰老的关键机制,开发延缓衰老新策略。实验室研究成果:我们建立了新型药物筛选平台,以动物为研究模型,筛选了大量化合物(主要为临床用药、新合成化合物、天然产物提取液)、基因工程改造的益生菌。筛选发现了一系列有望治愈2型糖尿病(图1)、脑卒中(图2)、肠胃溃疡(图3)等疾病的候选药物。特点如下:疗效好:活性较治疗相应疾病的临床用药活性高,相同条件下,可更有效降低血糖、治疗蛋白尿、减少脑梗死体积、抑制肠胃溃疡。靶点新:药物相应靶点(target)不同于已经发表、各公司正在研发的靶点。同时新发现靶点有可能是导致疾病的真正基因。已知靶点有可能只是导致某些症状的表层靶点。剂量低:相对于现有临床药物,我们发现的小分子剂量为其临床应用剂量的1/400-1/10,因此长期使用副作用将会更低。有治愈潜力:根据我们的数据,益生菌、小分子可以避免现有临床药的毒副作用,比如现有糖尿病治疗药物的肝肾、心脏毒性,并具有保肝护肾、降低动脉粥样硬化的功能。同时,我们选用的益生菌,本身就具有优化肠道菌群,改善肠胃功能的效果。数量多:小分子化合物40余种,2020年底至今已申请专利14项。治疗性益生菌5种。适应症广:个别小分子、益生菌可同时预防和治疗多种疾病。如一种益生菌可治疗2型糖尿病(在2周内显著降低血糖)、缺血性脑卒中、肠胃溃疡。这说明经过改造的益生菌,可以分泌穿透大鼠血脑屏障的纳米尺度小泡,治疗大脑相关疾病。合作需求:关于小分子和治疗性益生菌,考虑在有生物医药产业基础的高新区建立企业,也希望与大型药企合作开发药物。同时,我们可在以上所述研究领域提供技术服务、咨询服务等。
兰州大学 2021-04-10
一种交直流混联微网的随机鲁棒耦合型优化调度方法
本发明公开了一种交直流混联微网的随机鲁棒耦合型优化调度方法,包括以下步骤:步骤10)获取交直流混联微网的源荷功率预测数据,构造随机不确定性集;步骤20)建立随机鲁棒耦合型优化调度模型的目标函数;步骤30)建立随机鲁棒耦合型优化调度模型的约束条件;步骤40)求解随机鲁棒耦合型优化调度问题:利用列约束生成算法求解随机鲁棒耦合型优化问题,获得交直流混联微网的随机鲁棒协调运行计划。该方法考虑到传统鲁棒优化调度模型保守性强的缺点,将随机优化和鲁棒优化相结合,在保证系统鲁棒性的基础上能够提高交直流混联微网的运行经济性,为制定交直流混联微网的运行方式提供指导和帮助。
东南大学 2021-04-11
哈尔滨工程大学L型高精密光学隔震台采购项目竞争性磋商公告
哈尔滨工程大学L型高精密光学隔震台采购项目竞争性磋商
哈尔滨工程大学 2022-06-06
治疗2型糖尿病、脑卒中、结肠炎、胃溃疡的新型化学及生物药物
实验室研究概貌: 衰老相关疾病就是随着年龄升高其发病率随之上升的疾病,包括2型糖尿病、脑卒中、肠胃溃疡等。 根据我们的衰老理论,衰老就是各器官组织功能衰退导致的,而不同器官组织功能的加速衰退就会导致各种衰老相关疾病。因此,衰老与衰老相关疾病具有共同机制,解决了衰老相关疾病,就可以揭示衰老的关键机制,开发延缓衰老新策略。 实验室研究成果: 我们建立了新型药物筛选平台,以动物为研究模型,筛选了大量化合物(主要为临床用药、新合成化合物、天然产物提取液)、基因工程改造的益生菌。筛选发现了一系列有望治愈2型糖尿病(图1)、脑卒中(图2)、肠胃溃疡(图3)等疾病的候选药物。 特点如下: 疗效好:活性较治疗相应疾病的临床用药活性高,相同条件下,可更有效降低血糖、治疗蛋白尿、减少脑梗死体积、抑制肠胃溃疡。 靶点新:药物相应靶点(target)不同于已经发表、各公司正在研发的靶点。同时新发现靶点有可能是导致疾病的真正基因。已知靶点有可能只是导致某些症状的表层靶点。 剂量低:相对于现有临床药物,我们发现的小分子剂量为其临床应用剂量的1/400-1/10,因此长期使用副作用将会更低。 有治愈潜力:根据我们的数据,益生菌、小分子可以避免现有临床药的毒副作用,比如现有糖尿病治疗药物的肝肾、心脏毒性,并具有保肝护肾、降低动脉粥样硬化的功能。同时,我们选用的益生菌,本身就具有优化肠道菌群,改善肠胃功能的效果。 数量多:小分子化合物40余种,2020年底至今已申请专利14项。治疗性益生菌5种。 适应症广:个别小分子、益生菌可同时预防和治疗多种疾病。如一种益生菌可治疗2型糖尿病(在2周内显著降低血糖)、缺血性脑卒中、肠胃溃疡。这说明经过改造的益生菌,可以分泌穿透大鼠血脑屏障的纳米尺度小泡,治疗大脑相关疾病。 合作需求: 关于小分子和治疗性益生菌,考虑在有生物医药产业基础的高新区建立企业,也希望与大型药企合作开发药物。同时,我们可在以上所述研究领域提供技术服务、咨询服务等。
兰州大学 2021-05-11
半干法-湿法耦合型垃圾焚烧尾气污染物超低排放技术创新及应用
垃圾焚烧烟气具有高污染性和成分复杂性,开发高效的垃圾焚烧尾气净化技术与工艺受到国内外研究者的高度重视。本技术成果包括:(1)新型锥形半干法喷雾脱酸塔构建;(2)廉价吸附剂开发及吸附剂喷射装置优化;(3)垃圾焚烧炉内SNCR脱硝优化及炉后低温SCR脱硝联合脱硝;(4)半干法-湿法耦合型垃圾焚烧超低排放净化系统集成。该成果已获教育部科技进步二等奖。
东南大学 2021-04-11
带有中心拐点型弯叶片的闭式冷却塔专用轴流散热风扇
本专用轴流散热风扇采用优化轴流散热风扇中弯叶片的具体结构,能有效地降低叶道内气流的端部损失,从而克服现有闭式冷却塔专用散热风扇中,气动效率低、气动噪声大等缺点,该轴流散热风扇利用一种基于第一类样条函数思想的弯叶片生成方法,按其所设计中心拐点型弯叶片用于闭式冷却塔的散热风扇上时,能起到延迟失速的发生、改善大、小流量工况的气动性能、提高轴流散热风扇气动效率,降低闭式冷却塔整体能耗的作用。 本专用轴流散热风扇与现有技术相比,具有如下有益效果: 1.本专用轴流散热风扇中的中心拐点型弯叶片成型方法将叶片端壁弯角与叶片弯度相关联,且整个叶片弯曲型线为具有二阶光滑的第一类样条曲线。这种成型方法克服了现有技术中只注重端壁弯角的确定而对叶片弯曲具体形状的确定存在随意性的缺点。  2.本专用轴流散热风扇的弯叶片,其上下端部具有足够的弯曲程度而叶高中部平直。前者能有效降低叶片流道内的端部损失、增强对应风扇抗失速性能,以提高其在小流量工况下稳定工作的能力;后者有助于改善大流量工况下的气动性能。 3.本专用轴流散热风扇与同类风扇性能相比,具有风压大、效率高、噪声低、变工况适应性强等优点,特别对于大、小流量下的偏工况性能均不敏感,克服了常规弯叶片风扇有较高效率但以牺牲风压为代价的弊端,尤其适合用于闭式冷却塔中高流动阻力场合的散热。
上海理工大学 2021-04-11
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