本团队拥有生物信息学研究方向的成员，在致病微生物大数据处理方面具有扎实的理论基础与研究经验，善于利用生物信息学手段分析在人群中广泛流行的病原微生物，从而能够对疾病的防治起到预警作用。其主要工作成果在于流感病毒重要抗原性位点筛选，流感病毒抗原性距离预测，流感病毒流行性监控以及有 效疫苗株推荐等方面，具体阐述如下： （1）流感病毒重要抗原性位点筛选本工作首先对自 1968 年以来近五十年间的流行流感病毒株进行统计，分析了其主要抗原蛋白--血凝素蛋白上每个氨基酸位置的抗原性贡献

以功能性红曲霉固体发酵产降脂活性成分莫纳克林 K，产量 2%，颜色鲜红亮丽，为纯天然功能食品原料，生产成本相对较低。以灵芝菌固体培养高产灵芝酸80mg/g,产品气味醇香，为纯天然功能食品原料。以此两种功能成分添加到焙烤食品、面制品、酱制品等普通食品中，可生产降脂降压、增强免疫力的焙烤食品、面制品、酱制品，目前国内市场上尚属空白，该类产品的开发面市将是国内率先引领保健食品转变为普通食品化，代替保健食品胶囊、口服液的传统消费模式，具有更大更宽广的市场空间。经济效益、社会效益显著。 

【发 明 人】曾莉；毛春芹；陆兔林；李林；李争艳；王晓霎；华蕾；卞尧尧；陆敏【技术领域】 本发明属于医药技术领域，具体来讲涉及一种川芎嗪纳米粒及其制备方法和在制药领域中的应用。【摘要】 川芎嗪纳米粒及其制备方法和制药中的应用，将聚乳酸溶于丙酮，形成聚乳酸丙酮溶液，再将川芎嗪溶于聚乳酸丙酮溶液中，形成油相，将油相加入已恒温     至20～50℃的含表面活性剂的水相溶液中，两相混合后在20～50℃的温度下搅拌50～90min，使丙酮挥发，即得川芎嗪纳米粒溶液，本发明工艺简单，反应条件温和，制 作粒径均匀、分布窄。且所选用的辅料可生物降解，生物相容性好，无毒副作用，市场原料充足。川芎嗪包在纳米粒中，可以稳定而缓慢的释放，可有效的防治术后肠粘 连，以及预防术后粘连性肠梗阻。

本成果采用最新的深度学习和分子模拟算法，结合新一代分子特征化方法，开发了多种计算机模型，可用于药物开发中的多个阶段，为药物的快速设计开发提供一个完整的基于人工智能的解决方案。成果：1.药物毒性预测方法：传统的化合物毒性检测技术一般需要使用生化试验、细胞实验、甚至动物模型，这些方法不仅耗费大量时间，而且成本很高。使用计算模型进行有机化合物的毒性预测，所需投入较少，但产出巨大。特别是基于化合物的物理化学和结构特性的计算模型，甚至能够在化合物合成之前就对其进行预测，大大提高了效率，使其越来越受到欢迎。在进行体外和体内试验之前先使用计算机模型对化合物进行大规模的毒性筛选，能够更好地解决候选药物具有毒性的问题。我们建立了一套新的基于多种分子指纹和机器学习算法的化合物毒性预测集成学习算法，运用此集成学习算法建立了新的有机化合物致癌性、致突变性和肝毒性预测模型。我们分别建立了名为CarcinoPred-EL (http://112.126.70.33/toxicity/CarcinoPred-EL/, 致癌性预测)、MutagenPred-EL (http://112.126.70.33/toxicity/MutagenPred-EL/, 致突变性预测)、LiverToxPred-EL (http://112.126.70.33/toxicity/LiverToxPred-EL/, 肝毒性预测)的预测服务器，这些服务器能够为使用者提供更高效更便捷的预测技术服务。自2017年服务器发表起，我们已为国内外药物分子设计研究者提供了5000多次共计超过20多万个化合物的毒性预测服务。在有机化合物毒性预测研究方向，我们主要完成了化合物的细胞毒性、心脏毒性、生殖毒性、血脑屏障透过性、水生生物毒性预测模型，以及糖尿病早期筛查模型的开发，正在进行P450酶阻滞剂性预测模型、基于图神经网络的毒性预测算法研究、基于分子对接的化合物毒性预测研究等。相关研究成果已发表多篇学术论文（Zhang L., et al. Scientific Reports, 2017, 7: 2118. WOS被引次数80，ESI 1%高被引论文；Ai H., et al. Toxicological Sciences, 2018, 165: 100-107；Yin Z., et al. Journal of Applied Toxicology. 2019, 39(10): 1366-1377；Ai H., et al. Ecotoxicology and Environmental Safety. 2019, 179: 71-78；Liu M., et al. Toxicology Letters. 2020, 332: 88-96；Feng H., et al. Toxicology Letters. 2021, 340: 4-14；Li S. et al. Interdisciplinary Sciences: Computational Life Sciences. 2021, 13: 25-33.）致癌性预测服务器首页致癌性预测结果页相关综述对本服务器的介绍RF-hERG-Score预测药物引起的hERG相关心脏毒性2.药物设计方法：在计算机上对药物靶点和药物分子的结构和活性建模，计算药物与靶点之间的相互作用关系，从而设计出具有治疗作用的药物。计算机辅助药物设计可以为药物设计各阶段的实验方案提供有意义的指导，减少需要通过实验评估的候选药物的数量，从而加快新药研发速度。我们应用分子对接、分子动力学模拟、自由能计算、机器学习等方法研究流感病毒等重要疾病的计算机辅助药物设计、并开发更有效的计算机辅助药物设计方法。在计算机辅助药物设计研究我们主要完成了流感病毒M2质子通道蛋白抑制剂虚拟筛选方法研究，正在进行先导化合物生成模型研究、基于机器学习的虚拟筛选打分函数算法开发、SARS-CoV-2病毒S蛋白与受体相互作用及药物设计研究。特异性重打分函数显著虚拟筛选性能显著较高筛选出两个候选抑制剂3.药物靶点识别方法：长非编码RNA（lncRNA）是一种长度在200nt至100,000nt之间的非编码RNA，是转录物的主要成分。研究表明lncRNA在许多生物学和病理学过程中起着重要作用。lncRNA起作用的重要途径是与其靶蛋白结合。lncRNA-蛋白质相互作用的实验研究需要大量资源。累积的实验数据使得通过计算方法预测lncRNA-蛋白质相互作用成为可能。我们使用各种数学建模和机器学习方法开发了几种用于预测lncRNA-蛋白质相互作用的新模型。这些模型命名为：RWLPAP（随机游走），LPI-NRLMF（邻域正则化逻辑矩阵分解），IRWNRLPI（集成随机游走和邻域规则化Logistic矩阵分解），LPI-BNPRA（双向网络投影推荐算法），LPI-ETSLP（基于特征值变换的半监督链路预测），HLPI-Ensemble（集成学习）。在交叉验证中，我们的模型获得了较好的预测性能。lncRNA-蛋白质相互作用预测模型的性能比较lncRNA-蛋白质相互作用预测服务器相关软件著作权：

本成果采用最新的深度学习和分子模拟算法，结合新一代分子特征化方法，开发了多种计算机模型，可用于药物开发中的多个阶段，为药物的快速设计开发提供一个完整的基于人工智能的解决方案。 成果：1.药物毒性预测方法：传统的化合物毒性检测技术一般需要使用生化试验、细胞实验、甚至动物模型，这些方法不仅耗费大量时间，而且成本很高。使用计算模型进行有机化合物的毒性预测，所需投入较少，但产出巨大。特别是基于化合物的物理化学和结构特性的计算模型，甚至能够在化合物合成之前就对其进行预测，大大提高了效率，使其越来越受到欢迎。在进行体外和体内试验之前先使用计算机模型对化合物进行大规模的毒性筛选，能够更好地解决候选药物具有毒性的问题。我们建立了一套新的基于多种分子指纹和机器学习算法的化合物毒性预测集成学习算法，运用此集成学习算法建立了新的有机化合物致癌性、致突变性和肝毒性预测模型。我们分别建立了名为CarcinoPred-EL (http://112.126.70.33/toxicity/CarcinoPred-EL/, 致癌性预测)、MutagenPred-EL (http://112.126.70.33/toxicity/MutagenPred-EL/, 致突变性预测)、LiverToxPred-EL (http://112.126.70.33/toxicity/LiverToxPred-EL/, 肝毒性预测)的预测服务器，这些服务器能够为使用者提供更高效更便捷的预测技术服务。自2017年服务器发表起，我们已为国内外药物分子设计研究者提供了5000多次共计超过20多万个化合物的毒性预测服务。在有机化合物毒性预测研究方向，我们主要完成了化合物的细胞毒性、心脏毒性、生殖毒性、血脑屏障透过性、水生生物毒性预测模型，以及糖尿病早期筛查模型的开发，正在进行P450酶阻滞剂性预测模型、基于图神经网络的毒性预测算法研究、基于分子对接的化合物毒性预测研究等。相关研究成果已发表多篇学术论文（Zhang L., et al. Scientific Reports, 2017, 7: 2118. WOS被引次数80，ESI 1%高被引论文；Ai H., et al. Toxicological Sciences, 2018, 165: 100-107；Yin Z., et al. Journal of Applied Toxicology. 2019, 39(10): 1366-1377；Ai H., et al. Ecotoxicology and Environmental Safety. 2019, 179: 71-78；Liu M., et al. Toxicology Letters. 2020, 332: 88-96；Feng H., et al. Toxicology Letters. 2021, 340: 4-14；Li S. et al. Interdisciplinary Sciences: Computational Life Sciences. 2021, 13: 25-33.） 致癌性预测服务器首页 致癌性预测结果页 相关综述对本服务器的介绍 RF-hERG-Score预测药物引起的hERG相关心脏毒性 2.药物设计方法：在计算机上对药物靶点和药物分子的结构和活性建模，计算药物与靶点之间的相互作用关系，从而设计出具有治疗作用的药物。计算机辅助药物设计可以为药物设计各阶段的实验方案提供有意义的指导，减少需要通过实验评估的候选药物的数量，从而加快新药研发速度。我们应用分子对接、分子动力学模拟、自由能计算、机器学习等方法研究流感病毒等重要疾病的计算机辅助药物设计、并开发更有效的计算机辅助药物设计方法。在计算机辅助药物设计研究我们主要完成了流感病毒M2质子通道蛋白抑制剂虚拟筛选方法研究，正在进行先导化合物生成模型研究、基于机器学习的虚拟筛选打分函数算法开发、SARS-CoV-2病毒S蛋白与受体相互作用及药物设计研究。 特异性重打分函数显著虚拟筛选性能显著较高 筛选出两个候选抑制剂 3.药物靶点识别方法：长非编码RNA（lncRNA）是一种长度在200nt至100,000nt之间的非编码RNA，是转录物的主要成分。研究表明lncRNA在许多生物学和病理学过程中起着重要作用。lncRNA起作用的重要途径是与其靶蛋白结合。lncRNA-蛋白质相互作用的实验研究需要大量资源。累积的实验数据使得通过计算方法预测lncRNA-蛋白质相互作用成为可能。我们使用各种数学建模和机器学习方法开发了几种用于预测lncRNA-蛋白质相互作用的新模型。这些模型命名为：RWLPAP（随机游走），LPI-NRLMF（邻域正则化逻辑矩阵分解），IRWNRLPI（集成随机游走和邻域规则化Logistic矩阵分解），LPI-BNPRA（双向网络投影推荐算法），LPI-ETSLP（基于特征值变换的半监督链路预测），HLPI-Ensemble（集成学习）。在交叉验证中，我们的模型获得了较好的预测性能。 lncRNA-蛋白质相互作用预测模型的性能比较 lncRNA-蛋白质相互作用预测服务器相关软件著作权：

2020年3月12日，复旦大学基础医学院、上海市公共卫生临床中心陆路/姜世勃团队联合中科院武汉病毒所石正丽团队、中科院生物物理所孙飞和朱赟团队，在预印版bioRxiv上发表了研究成果Inhibition of SARS-CoV-2 infection (previously 2019-nCoV) by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion，确认了SARS-CoV-2的膜融合能力强于SARS-CoV。 识别 6-HB融合核心的X射线晶体结构之后，发现HR1域中几种氨基酸突变可能有助于增强其与HR2域的相互作用。然后作者研制了一系列脂肽类物质，发现EK1C4是对抗SARS-CoV-2 的S蛋白介导的膜融合、假病毒感染和live病毒感染的最有效膜融合抑制剂，IC50s分别为1.3nM、15.8 nM和36.5 nM，比此前该团队设计的广谱冠状病毒融合抑制剂EK1强约241、149倍和67倍。EK1C4还对其他人类冠状病毒（包括SARS-CoV和MERS-CoV）以及SARSr-CoV的膜融合和感染作用非常有效，潜在地抑制了4种人冠状病毒包括SARS-CoV-2的复制。此外，EK1C4还可以保护小鼠免受 HCoV-OC43的感染，结果表明EK1C4对预防和治疗目前正在流行的SARS-CoV-2和新兴的SARSr-CoV感染很有潜力。

【发 明 人】唐于平；张旭；周宇辉；蒋明；马健；段金廒；姜淼；王明艳；詹瑧；李文琳；李伟东；郑璐玉；孙怡；熊飞；汤琳【技术领域】本发明涉及一种中药提取物及其应用，具体涉及麦门冬汤与千金苇茎汤合方的正丁醇萃取物在制备抑制A549 细胞增殖药物中的应用。【摘要】本发明公开了一种麦门冬汤与千金苇茎汤合方的正丁醇萃取物，在制备抑制肺腺癌细胞A549增殖药物中的应用。本发明的麦门冬汤与千金苇茎汤合方的正丁醇萃取物能够显著抑制肺腺癌细胞A549的生长，并对人体正常细胞无显著影响。提示该提取部位具有细胞毒作用，可以进一步分离筛选抑制肺腺癌细胞A549增殖的组分及单体化合物。

包虫病是由棘球绦虫寄生于人体或宿主动物而引起的严重寄生虫疾病。而我国是同时有囊型和泡状两种类型的包虫病高发区。目前临床应用最广泛的抗包虫病药物是阿苯达唑，但是该药的肠道吸收率很差，而且其一般只能抑制寄生虫生长而不能彻底有效杀灭寄生虫，导致患者必须长期大量服用该药物才能达到治疗效果。与此同时，大量的研究发现该药可引起多系统的严重药物不良反应。因此，寻找或开发疗效显著且副作用小的包虫病治疗新药物具有重大的意义。 棘球绦虫获取能量的主要方式通过糖酵解过程。而甘油醛 3-

本项目创造性提出符合中药特点的制药工业大脑模型，将中药传统工艺与最新智能技术相融合，改革中药粗放型生产制造方式，建成符合高效能生产优质中成药要求的中药智能制造平台，成为信息化、网络化、智能化制造中成药的开拓者，为中药制药企业高效营运、提质降本、高质量发展提供了关键核心技术体系，实现了科学、严谨、智能、精准管控中药制药过程的技术跨越。   关键技术1：中药制药关键物料属性智能辨识技术 本项目在中医药理论指导下，将现代医学分子实验方法与知识网络分析等智能技术相融合，科学认知中成药临床优势特色和中药产品质量属性。 研发了3种辨识方剂化学物质的新方法，整合方剂药材组成、化学成分、中医证候和临床疗效等知识单元，从方-药-病-证入手，提出三个层次的知识关联网络构建方法。根据“病证结合、方证对应、理法方药一致”研究理念，构建了涵盖药材-证候、药材-疾病、成分-疾病三个层次的方剂关联知识网络。在此基础上，整合中医遣方用药规律、现代分离分析与高通量筛选技术，发展了基于知识发现的方剂活性物质智能认知新策略，研究发现小青龙汤类方宣肺平喘、助阳解表功效物质组以及一系列具有潜在抗病毒活性的方剂活性物质，不仅为诠释方剂组方的科学内涵提供了技术工具，也为智能认知中成药质量属性探索了新路。 以中医气血理论认识心脑血管疾病及2型糖尿病的共同特征，针对疾病发生发展的关键病理环节，以糖脂代谢、血管功能、血液流变等为重点，构建心脑血管疾病共有生物分子网络模型；创新设计靶向PTP1B等关键靶点的荧光探针，用于辨识具有抗脂质累积、改善胰岛素抵抗等生物效应的中药活性物质，在此基础上建立了“成分-靶点-通路-疾病”多层次网络整体分析方法。 以芪参益气滴丸、冠心宁片、丹红注射液等品种为研究载体，通过系统总结中成药化学、生物及临床应用信息，梳理中药生产制造中所涉及的知识实体类、实体类属性及属性数据来源，并详细描述各类实体间的关系，从而构建中药制药知识图谱，科学认知中成药临床特色和中成药质量属性。   关键技术2：中药产品质量多属性同时检测技术 本项目发明了可同时检测中药质量及其生物活性成分的方法以及中药产品化学属性与生物属性同时检测法，并建立了基于深度学习与计算视觉的中药理化属性与生物属性高光谱同时检测法，实现了中药化学-生物属性融合检测、化学-生物-物理属性融合检测以及生物活性多重检测，为多方位快速检测中药产品质量开辟了技术新路。 创新设计中药化学-生物融合检测原理，通过在能够特异性识别生物靶标的肽段上修饰易离子化的标签分子，合成制备靶向质谱响应探针，用于多靶标高灵敏同步检测，再使用DART-MS对中药质谱指纹图谱与多靶酶活性进行融合检测，从而建立了基于质谱响应探针的中药质量多属性同时检测法，可快速、灵敏、准确地同时检测中药产品化学成分一致性与生物活性，相关研究成果发表在国际分析技术领域顶级期刊《Analytical Chemistry》（IF=6.7）。 首次将微流控芯片应用于中成药质量评价，针对心脑血管疾病相关的两个关键靶酶（凝血酶与血管紧张素转化酶），发明并研制出多功能的微流控芯片，将其用于评价芪参益气滴丸等中成药的生物活性，实现了对正常与异常批次产品的准确识别，且效果优于色谱指纹图谱方法。这种微流控芯片不仅可用于评价中药产品生物活性，而且能够同时筛选出中药产品内具有酶抑制活性的化合物。 将新一代人工智能技术与高光谱分析技术相融合，用于智能处理高光谱（可见光和短波近红外）数据，研制出一种可同时检测中药注射剂化学、生物及物理质量属性的在线分析方法。该方法包括一个端到端的多输出深度学习模型和一种新的双尺度异常检测算法，前者以光谱数据为输入，可同时测定多个化学成分含量和生物活性指标；后者通过对图像数据进行边缘检测、角点检测以及曲率计算，能检测出最小直径为60 μm的可见异物，实现了总黄酮、总内酯、抗氧化活性、抗凝血活性、色度及可见异物的同时检测。   关键技术3：中药制药过程多维度智能感知技术 本项目建立了中药制药过程多维度智能感知技术，从不同方位表征制药过程物料信息与时变特性，为智能认知制药过程规律提供关键信息。 采用高光谱和高速摄像等技术获取不均匀药材表面上光学数据，优选数据融合及分类方法，依靠计算机视觉准确感知药材真伪、产地、质量等级；进一步与常规液相色谱检测等技术相结合，从物理性状、指标成分和大类成分等多个维度综合精准感知药材品质。针对致病微生物快速检测，研制了基于SERS的生物传感器，利用拉曼光谱仪快速检测中药产品中微生物，攻克微生物检测时间长、灵敏度低的现场感知难题。 针对提取过程等中药制药关键工序中有效成分时变信息检测，采集并比对正常及异常工况时的提取动态光谱数据，采用机器学习算法建立监测模型，在线实时获取过程中有效成分提出情况，通过提取数据积累，不断提升模型精度，准确感知提取过程工艺品质。 为有效降低异常工况发生率，提出中药制药过程轨迹监测方法，采用Hotelling T2、DModX和主成分得分等多维统计量综合表征过程状态，快速灵敏感知制药过程状态异常；根据状态特征控制后续工况操作参数，提前排除潜在扰动因素，保持过程轨迹始终处于控制限内，攻克了中药生产制造状态无法测控的难题，并成功应用于丹红注射液生产现场。 运用所建立的适用于中药复杂体系并体现整体观的中药制药过程多维度智能感知技术，将制药分析技术从以往的“检测指标成分”创新发展为“监控制药过程状态”，科学测判中药制药过程状态一致性，开创了中药制药过程一致性管控的技术先河。   关键技术4：中药制药过程智能认知与优化技术 本项目在中医药理论指导下，聚焦中药先进制药与信息化融合中的重大技术挑战，创造性提出符合中药特点的制药工业大脑模型以及中成药生产制造知识图谱构建方法，建立了制药过程智能认知与优化技术，打通“信息孤岛”，从而能利用中药工业大数据来发现中药制药知识，提升中药制造智能化程度。 建立药材关键性质和关键过程参数范围与过程产物品质之间的定量关系，明确制药过程对药材质量波动的承受能力大小，建立与之相匹配的投料药材质控标准；进而采用不同批号药材按比例混匀投料等均一化质控手段严控药材关键指标成分含量波动在预设质控标准范围内，显著减少原料批次间差异，从制药过程源头保障了中药质量。   创建了风险分析和统计分析相结合的中药制药关键工艺单元辨析及工艺关键参数辨识技术，提出加权决定系数法综合制药工艺对有效成分含量、风险物质限量和生产效率等的多目标需求，自主开发计算机软件并获软件著作权，为精准设定制药过程控制目标参数提供了有效认知工具。

本项目发展了一种新的高分子纳米粒子制备技术，研制了超高效纳米球粒制备平台，制备高分子粒子种类包括：单烯和双烯类化合物为单体的系列高分子纳米球粒材料。球粒形态有球体、囊状、纺锤以及核壳结构。此制备平台所得到的超高效球粒特点是不含任何表面活性剂和离子基团，纳米球体在水溶液中可稳定存在，不团聚。球体粒径可控在30-800nm，球体表面光洁、组份单一、具有单分散性。 超高效纳米吸附材料在制药中具有重要应用前景，多种吸附药物的试验结果表明，此类纳米粒子具有超常的溶胀和吸附能力。另外，对药物结晶