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关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
一种基于CZT变换和剪除分裂基快速傅里叶变换的三维摄像声纳波束形成方法
本发明公开了一种基于CZT变换和剪除分裂基快速傅里叶变换的三维摄像声纳波束形成方法,包括以下步骤:分别计算每个换能器接收到的声波中,与载波频率fk对应的第k个DFT变换系数;利用所得变换系数,构建矩阵C;对应方位角方向,对矩阵C的每一列,进行一维离散卷积运算,得到P×N的矩阵MD;对应仰视角方向,对矩阵MD的每一行,进行一维离散卷积运算,得到P×Q的矩阵ME;利用矩阵ME,构建矩阵MF;计算矩阵MF中每个元素的模,得到三维摄像声纳波束。本发明在FFT运算过程中识别和去除不必要的运算操作,有效降低了三维摄像声纳波束形成方法所需的运算量。
浙江大学 2021-04-11
奋进新征程 建功新时代·伟大变革 | 人才事业发展这10年:聚天下英才 筑强国之基
党的十八大以来,以习近平同志为核心的党中央立足中华民族伟大复兴战略全局和世界百年未有之大变局,全面深入推进人才强国战略,高瞻远瞩谋划人才事业布局,大刀阔斧改革创新,广开进贤之路、广聚天下英才,推动新时代人才工作取得历史性成就、发生历史性变革。
光明日报 2022-06-15
3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素及其制备方法
本发明为3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素及其制备方法,提供的制备方法以具有式II所示4-羟基香豆素、具有式III所示结构的芳香醛和具有式IV结构的2-烷基氮杂芳烃为原料,在有机溶剂中进行反应,得到具有式I所示结构的化合物。本发明采用“一锅法”合成了具有式I所示结构的3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素,合成方法操作简单,反应产率较高。而且,本发明提供
青岛农业大学 2021-01-12
一种通过C-C双键裂解自由基串联电合成2,5-二取代呋喃的方法
本发明公开了一种通过C‑C双键裂解自由基串联电合成2,5‑二取代呋喃的方法,将烯胺酮、有机电解质、酸性添加剂溶于溶剂中,得到均相溶液;随后将均相溶液加入电化学反应装置中,充分反应,收集得产物,即得。与现有技术相比,本发明合成工艺操作具有成本低、绿色高效、安全无毒,反应条件温和等优势。同时,本发明无需再额外添加其他催化剂和氧化剂,克服了传统体系中反应条件苛刻等问题,高原子和步骤性得实现产物合成,在合成医药产物方面有广泛的应用前景。
南京工业大学 2021-01-12
含有双齿配位基团的氨基酸手性配体、手性催化剂及其对应的制备方法和应用
本发明涉及含有双齿配位基团的氨基酸手性配体、手性催化剂及其对应的制备方法和应用。本发明的手性配体由廉价易得的氨基酸制备,该类手性配体的发展可以提高手性配体的多样性。该类手性配体只需要一步反应即可简单高效地制备手性Ir(III)催化剂。本发明的手性Ir(III)催化剂是在氨基酸骨架中引入双齿导向基团改变氨基酸与Ir的原有配位模式,增强氨基酸对Ir(III)催化剂手性控制能力。首次设计合成出了该类手性Ir(Ⅲ)催化剂,并将该催化剂成功地应用于手性γ‑环内酰胺的高效不对称合成中,选择性高达99%ee,说明该催化剂具有优越的立体控制能力。
南开大学 2021-04-10
揭示了氮气在金表面的电化学还原反应路径,并对高效氮气还原催化剂的合成
氨是一种无碳的氢能载体,具有高能量密度(4.32 kWh L -1
南方科技大学 2021-04-14
一种具备K增益同时具备抗水、硫复合中毒脱硝催化剂及制备方法和应用
本发明涉及一种具备K增益同时具备抗水、硫复合中毒脱硝催化剂及制备方法和应用,属于环保催化材料和大气污染治理领域。以有机溶剂为模板剂,以氧化铈、氧化锰、氧化钨、氧化钛为活性组分,通过蒸发诱导自组装法制备多孔结构、酸性强的铈锰钨钛复合氧化物活性组分。该催化剂组分环境友好、成本低廉、制备方法简单,特别适用于水泥行业复杂烟气中NO<subgt;x</subgt;的稳定、高效净化。
南京工业大学 2021-01-12
北京大学化学与分子工程学院楼宇自控系统设备采购及安装项目公开招标公告
北京大学化学与分子工程学院楼宇自控系统设备采购及安装项目 招标项目的潜在投标人应在登录东方在线www.o-science.com注册并购买获取招标文件,并于2022年06月15日 09点30分(北京时间)前递交投标文件。
北京大学 2022-05-27
光聚合超高分子量聚丙烯酸及其在固沙和干旱地区植树中的应用
在完成产品小试验证后,利用小试产品进行了小面积的固沙试验和实验室沙模的抗压和抗剪切试验。结果表明AA和AM的共聚物固沙效果要优于PAA的均聚物。而且当分子量大于1500万时,分子量对沙模抗剪切和抗压强度的影响不显著,而固沙剂溶液的粘度随聚合物分子量的增加而显著增加。在满足固沙性能要求的前提下,确定以单体聚合浓度为7%进行产品工业生产试验,工业生产试验考核了连续三批次,共生产六吨产品。 技术指标:聚合反应的工艺流程为配料(按配方将单体、引发剂和溶剂混合)、充氮脱气30分钟、加料(将反应液加入到各个反应器中)和聚合。实际聚合中的液层厚度约为250mm,。工业试验生产线的转化率大于98.5%,与小试设备的结果相似。应用范围:甘肃治沙研究所民勤治沙站实验林的梭梭面临着退化的危险,造成梭梭林退化的主要原因有两个,一是梭梭根部的沙粒由于长期的移动,使得梭梭较发达的根系逐渐裸露出来,失去支撑作用,在较大的风沙作用下容易被吹得连根拔起,;二是大量裸露在外的根部失去了吸取水分的功能,所以保护梭梭的根部和尽可能地提供水分是挽救退化梭梭的有效途径。鉴于这种情况,将多功能保水剂,固沙剂和疏水剂组合起来,在梭梭周围做成一个雨水集流面,一方面保护梭梭根部,一方面集流沙漠里少量的雨水,减少地下水的蒸发,创造梭梭生长所需的条件。
北京化工大学 2021-02-01
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