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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
为新药研发提供利器:复旦复杂体系多尺度研究院团队发表超越谷歌“AlphaFold2”的蛋白质侧链预测成果
在目前阿尔法折叠算法开源的情况下,复旦团队的算法可以为任何蛋白质结构预测工作提供比阿尔法折叠更准确的侧链模型,从而为蛋白质结构研究,尤其是基于蛋白结构的新药设计工作提供了利器。
复旦大学 2021-12-17
西湖大学工学院李子青团队 CAMEO蛋白质结构预测竞赛 三个月总成绩全球第一
由瑞士生物信息研究所和巴塞尔大学联合举办的全球持续蛋白质结构预测竞赛CAMEO(Continous Automated Model EvaluatiOn),与CASP(Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction)并列为蛋白质结构预测领域的最重要的两大权威竞赛。
西湖大学 2022-11-29
联合循环发电机组的性能指标修正比较方法及调控系统
本发明公开了一种联合循环发电机组的性能指标修正比较方法,包括:1)根据实时数据库中的测量数据,计算联合循环机组在当时大气环境、运行方式下整体的功率、热耗率和气耗率;2)获取与性能修正计算因子相关的测量数据,计算相关的性能指标修正计算因子;3)对步骤1)中的各项性能指标进行修正得到修正计算后标准ISO工况的性能指标;4)将标准ISO工况的性能指标数据与其它机组或本机组以往的修正计算后标准ISO工况的性能指标数据进行比较,根据评估结果由运行人员输出相应的运行调整控制指令。本发明还公开了一种基于联合循环发电机组的性能指标修正比较方法的调控系统。本发明方法可优化机组运行,提高经济性和安全性。
浙江大学 2021-04-11
基于II-VI族半导体纳米异质结光探测器内在物理机制和性能研究
主要作了以下几方面探索: 在低维纳米结构的合成、纳米光电器件制造与性能分析方面有良好的研究基础。在纳米光电器件方面,长期从事纳米光电器件的研究与开发,已经成功地合成了一系列纳米结构以及它们异质和复合纳米结构,如TiO2、ZnO、ZnS、ZnS/ZnO 等,并在此基础上制造了基于单个纳米结构的光电器件,测试了其性能。其中发表在国际顶尖一区期刊《Advanced Materials》上的论文被美国加州大学、中科院重点实验室、澳大利亚昆士兰大学等相关课题组报道,被《Nature Communications》、 《Advanced Materials》、《Advanced Function Materials》、《Scientific Reports》等国际著名刊物引用达 123 次;发表在国际顶尖一区期刊《Advanced FunctionMaterials》上的论文被北京大学、清华大学、香港理工大学、台湾国立大学、新加坡南洋理工大学、日本东北大学、美国华盛顿大学等国际名校相关课题组报道,被《Advanced Materials》、《Advanced FunctionMaterials》、《Scientific Reports》、《Energy & Environmental Science》等国际著名刊物引用达 62 次。 在YBa2Cu3O7-δ/ La1-xCaxMnO3氧化物超导与铁磁双层结构中,观察到磁相关的近邻和耦合效应。证明了超导层中的迈斯纳电流与磁层耦合提供的磁场之间存在的相互作用,并明确了来自于超导层的空穴电荷传输到反铁磁层内,使得在靠近超导层的反铁磁薄层内电荷的重新分布,进而发生了铁磁性转变的物理机制。在锰氧化物和铜氧化物组成的铁磁/超导/铁磁/反铁磁异质结中观察到大的负磁阻峰,这是在接近超导转变温度附近的混合态所具有的独特现象,是自旋相关的界面散射的实验证据;另外,我们还发现该类氧化物铁磁/超导异质结中系统发现磁阻峰即随温度变化,其磁阻峰发生正、负性逆转的奇特效应,这是YBa2Cu3O7-δ正磁阻和La0.7Sr0.3MnO3负磁阻相互竞争的结果。其次,利用飞秒激光泵浦探测技术对YBCO/LCMO 异质结进行了泵浦探测,观测了低温下铁磁序和超导序的竞争情况,为进一步研究 YBCO/LCMO 的近邻效应打下了基础。 在 具 有 不 同YSZ(yttria-stabilized zirconia) 掺 杂 量 的YBCO/YSZ 准多层膜中观察到 YSZ 掺杂薄膜发生了化学反应,导致了具有纳米数量级钙钛矿异质相BaZrO3粒子的形成。BaZrO3粒子的形成促使了晶格的不匹配以致沉积中形成了c-轴关联的缺陷。角度相关的J c (H,T)在 H//c区域附近出现的二次峰揭示了c-轴关联缺陷的存在。基于各向异性磁通钉扎理论,我们分离了各向同性钉扎和各向异性钉扎对临界电流密度的贡献。分析表明所研究的准多层膜中产生了各向异性的缺陷,由此形成强钉扎中心,使得准多层膜在高场下仍具有较高的临界电流密度。 应用唯象含时Ginzburg-Landau 理论并使用有限元方法研究了二维、三维介观超导体的涡旋态性质。对于具有不同形状和不同方向外场作用下的介观超导体中观察到了涡旋管交叉缠绕现象。其次,通过对电流驱使下的含弱连接的介观超导带的分析,观察到了介观超导带磁化强度随时间的周期性变化。另外,在我们所研究的小超导环中出现了稳定多涡旋态。随着内半径的增长,我们发现了稳定基态的(l:L)和(2:L)多涡旋态现象。 该项目已获上海市自然基金项目立项支持。
上海电力大学 2021-04-29
高性能玄武岩纤维增强聚醚醚酮复合材料的规模化制备技术
、成果简介:(500字以内) 本成果是完成吉林省科学技术厅下达的吉林省科技发展计划项目“高性能玄武岩纤维增强聚醚醚酮复合材料的规模化制备技术(20096022)”科研任务所取得的。本成果的创造性体现在两个方面:即利用我国自主知识产权研制了复合专用聚醚醚酮树脂,通过选择玄武岩纤维、高温润滑剂及自制熔体粘度调节剂——聚芳醚酮液晶聚合物,研制出复合专用料;采用熔融挤出复合方法,制备了玄武岩纤维/聚醚醚酮复合材料并研究了其复合工艺,得到了综合性能优异的玄武岩纤维/聚醚醚酮复合材料。研制的玄武岩
吉林大学 2021-04-14
利用 Xeon Phi 协处理器提升布隆滤波器处理性能的系统及方法
本发明公开了一种利用 Xeon-Phi 协处理器提升布隆滤波器处理 性能的系统及方法,包括:性能采样模块、任务调度模块、通信模块 和任务处理模块。性能采样模块用于获取宿主端和协处理器端的处理 能力,决定两端分配的任务比例;任务调度模块控制宿主端和协处理 器端之间整体的任务调度;通信模块管理宿主端和协处理器端的通讯; 任务处理模块负责任务的查询与计算。系统将每个任务分配给相应的 线程,每个线程在一个私有的子向量进行处理
华中科技大学 2021-04-14
一种考虑局部轴向压力的沥青混合料水平抗剪性能试验装置及方法
本发明公开了一种考虑局部轴向压力的沥青混合料水平抗剪性能试验装置及方法,装置包括:沥青混合料圆柱体试件、圆形钢垫块、钢套筒、半圆环形压头、凹形底座、螺栓和剪式千斤顶;方法具体为采用万能材料试验机,通过半圆环形压头对作用有轴向局部荷载的沥青混合料圆柱体试件进行匀速加载,由试件变形测定装置LVDT及数据采集系统自动绘制和记录试件的荷载?变形曲线,根据读取
东南大学 2021-04-14
中国科学技术大学气溶胶辅助生物合成高性能复合材料取得新进展
近年来,随着纳米技术的不断发展,聚合物基纳米复合材料由于其优异的力学性能和功能性在材料领域发挥着越来越重要的作用。然而,如何实现聚合物基纳米复合材料的高效、大规模、绿色环保、可持续且高度可控的制备仍然是一个世界难题。然而,对微生物辅助复合材料制备过程的探索有望为该问题提供一种全新的解决方案。
中国科学技术大学 2022-07-11
一种利用网关节点缓存优化分布式块存储写性能的方法
"本发明公开了一种利用网关节点缓存优化分布式块存储写性能的方法,具体包括:缓存经过网关节点的数据,并采用计数表对各数据块的访问次数进行计数;对于用户请求,若为读请求,则在读请求命中缓存时从缓存读取数据,在读请求未命中缓存时从本地节点或者副本节点读取数据;并将该请求访问过的节点计数加一;若为写请求,则先写网关节点的缓存,然后在该写请求对应的其他副本节点上做日志备份,用于掉电恢复;在提高系统性能的同时还保证了数据的可靠
华中科技大学 2021-04-14
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