RNA修饰m6A去甲基酶FTO对多种RNA修饰底物的去甲基分子机理
FTO对人体发育至关重要,FTO酶活功能的紊乱会影响发育和多种疾病的发生,包括肥胖和癌症等。N6-甲基腺嘌呤(m6A)作为mRNA上含量最为丰富的甲基化修饰,是首个被报道的FTO去甲基酶活生理底物。之后陆续报道FTO生理底物还包括mRNA上5’帽端后的N6,2'-O-二甲基化腺嘌呤(cap m6Am),snRNA的m6A和m6Am,tRNA的N1-甲基腺嘌呤(m1A),除此之外还有体外活性底物单链DNA上的N6-甲基脱氧腺嘌呤(6mA)和N3-甲基胸腺嘧啶(3mT)与单链RNA上的N3-甲基尿嘧啶(m3U)。FTO如何识别众多的核酸修饰碱基,是否有催化选择性,如何结合多种RNA,FTO为什么对cap m6Am的活性高于单链RNA上的m6A,及FTO为什么对单链RNA或DNA上的m1A没有活性却对tRNA或茎环结构上的m1A有活性?回答这些FTO的酶催化分子机制有待于蛋白-核酸复合物晶体结构的解析。然而FTO蛋白与核酸底物结合力太弱,致使获得FTO蛋白-核酸复合物晶体结构一直是该领域的挑战和难点。
北京大学
2021-04-11