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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
制造系统质量保证信息系统研究
敏捷制造是 21 世纪制造业的主要发展方向之一。本课题主要研究敏捷制造模式下制造 系统质量保证信息系统。本课题完成了质量保证信息系统总体设计;研究了系统框架构造; 作为质量保证信息系统中有关模块的原型,研究开发了质量审核系统(包括质量体系审核、 设计质量评审、工序质量审核、产品质量审核)。系统采用 Java 语言创建动态交互式 WWW 页面,通过 JDBC(Java Database Connectivity)接口访问数据库,使得系统可在任意平台 上运行,并可访问网络上各种不同的数据库。 
南京工程学院 2021-04-13
牵引供电检测监测系统(6C系统)
本成果可对牵引供电系统进行全方位、全覆盖的综合检测监测,主要功能包括对接触网悬挂参数和弓网运行参数的检测,对接触网悬挂、腕臂结构、附属线索和零部件的检测,对接触网参数的实时检测,对受电弓滑板状态及接触网特殊断面和地点的实时监测,对接触网运行参数和供电设备参数的实时在线检测等。
西南交通大学 2016-06-27
多导航系统互操作定位方法及系统
本发明公开了一种多导航系统互操作定位方法及系统,包括:(1)基于卡尔曼滤波的定位模型的构 建;(2)每次接收机定位结束时,存储本次定位结束时估算的系统间钟差偏差;(3)每次接收机定位时, 若本次定位与上次定位时间间隔小于预设间隔,引入上次定位结束时估算的各系统间钟差偏差,采用定 位模型进行定位;(4)每次接收机定位时,若本次定位与上次定位时间间隔不小于预设间隔,采用定位 模型实时解算各历元时刻下各系统间钟差偏差的变化值,采用定位模型进行定位。本发明可用于多导航 系统组合定位,仅需估计一个接收机钟差即可进行定位解算,从而可解决可视卫星数量较少情况下无法 定位的问题。
武汉大学 2021-04-13
瓦斯移动抽排系统的智能控制系统
本系统是一种新型的移动抽排控制系统,以对现行的煤矿井下抽排系统进行优化并实现智能化控制。该系统设计了一特殊装置,即把泵的输出分解为有效流量和无效流量,实现了抽排流量的自由调节,保证了泵启动时和运行过程中出口处的瓦斯浓度为最佳值,并可及时调度瓦斯的排放路径。
安徽理工大学 2021-04-13
专业心理测评系统 心理测评档案管理系统
产品详细介绍     一、产品介绍    京师心智心理测评系统由北师大测评专家温红博教授指导研发,采用专业本土化常模,信效度高、操作简单方便、确保测验记录全面、准确、可靠。提供近100个专业权威量表,在量表的选择上始终将科学性、严谨性放在首位,完善的心理测评分析、丰富测评报告、专业心理档案管理,充分满足老师工作的顺利开展以及测试的专业性。     二、产品优势    1、广泛量表 专业检测    系统收录了国内外近200个专业权威量表,采用国内权威心理学专家修订后的中国常模,范围涵盖21个测验方面。    既包括传统经典测验如瑞文智力测验、16PF、MMPI、SCL-90以及新近的一些量表如考试焦虑、学习障碍、青少年上网成瘾量表等。丰富的量表使其适用范围涵盖了各个行业,各类人群。    2、专业测试 信效度高    京师心智北师大专家专业指导研发,始终将心理测评软件的科学性、严谨性放在首位,保证客户在使用心理量表表时,更突出专业性及准确性。    3、测评报告 丰富实用    测评系统可以自动生成测评报告,不仅包含生动直观的测试结果数据表和统计图(柱型图、曲线图、剖面图等),根据详细的心理特点分析以及针对该心理特点的指导建议,结果详细、指导明确,提高了测验报告的可读性和实用性 。    4、专业分析 精准报告    京师心智心理测评结果分析报告由:个人信息、测验量表介绍、本次测验得分、测验结果的图表统计、本次测验结果的详细解释、关于本次测验结果的详细指导建议、测验结果的附加说明七个方面组成。在全国同行中做到专业性最强、信效度最高、测验结果分析最全。    5、专业统计 功能强大    提供了强大的数据统计分析功能,可对心理测试结果进行统计分析和分值计算,同时提供了最大值、最小值、平均数、方差、标准差等数据,实现心理健康状态的动态监控,提升问题的应激反应的能力与适应。同时支持数据安全管理的功能,可进行EXECLE常规表格和SPSS专业统计进行分析整理,满足客户多方面需求。      6、方便快捷 档案查看     将查询条件输入管理系统就可以方便的查询到自己需要的个体档案,在原有测验分析的基础上自主添加心理健康指导建议。系统支持自由添加心理测验量表的功能,同时可根据实际需要将心理测验软件添加到本心理测评档案管理系统中。确保了心理测验软件系统的长期有效的使用和不断完善的需求。     三、产品特点    1、人性化界面     结合C\S与B\S架构的网络测评技术优势和单机的强大数据处理优势,将数据收集和数据分析分开进行,既满足在心理咨询室、局域网和因特网上同时进行团体测评,又能确保数据的安全性和保密性。既可团体测评建档也可个别咨询诊断。令使用者操作简捷,对电脑操作技能要求不高,便于心理教师迅速掌握灵活运用。    2、保密性强      用户使用中具被自定的权限。分为:超级管理员,高级管理员,普通管理员。其中超级用户具有最高的高级权限。普通用户除了可以查看个人信息和进行测验以外,不具有任何高级权限;高级用户具有的权限介于二者之间。    3、量表自由选择    测评量表种类可选择性购置,可进行购买一部分所需要的量表,后期需要可进行二次购买,节约成本的同时、提高了使用的效能。     四、心理测评量表(10大专业测试  针对性精准测量)     五、专家指导    六、服务支持     七、品牌优势    1、产品:心理沙盘、心理测评系统、音乐放松系统、团体辅导、心理宣泄设备、心理自助仪、实验仪器,多款配置参数,招投标首选,控标产品,满足代理一站式采购需求。    2、专家:70多位来自高校的教授、一线优秀的心理工作者组成的专家团队; 我们的研发、推广、售中、售后保驾护航;领导认可、用户技能、设备性能同等重要,以专家的身份、专业性,更易获得用户及领导的认可!    3、厂家:完善的厂房,先进的生产设备,实现生产规模化,专注每个细节的完美精准,为优异的产品质量提供有力的保障,研发的设备先后获得中华人民共和国国家知识产权局专利数十项,享有较高的客户美誉。    4、实力:7年行业经验;70名专家顾问;100名本科以上团队成员!    5、服务:为代理提供心理咨询室设备招标采购方案,支持学校、司法、医院、政府、社区等心理咨询室建设,协助代理售前成交以及售后保障,保障代理项目顺利开展。     八、适用范围     九、荣誉资质     十、客户案例     十一、其他相关产品    十二、品牌    京师心智,以“一心成就伙伴”为原则,独创“一站式”服务体系,诚邀广大合作伙伴共同推动心理行业的发展。主要从事心理咨询室建设设备的研发、心理健康软件、科研设备、心理应用人才培养等心理应用全线业务。专业的品质,真诚的服务,深受业界好评,拥有30多项国家权威认证,更有诸多专家认定和支持,倾力打造中国心理设备专业品牌。     十三、联系方式     姓名:范香云     座机:010-59201713     手机:13311233616     QQ:3201453676     地址:北京市海淀区文慧园北路8号庆亚大厦9层。
京师心智(北京)科技服务有限公司 2021-08-23
我国科学家发现小分子药物调控人源电压门控钠离子通道蛋白的结构学基础
电压门控钠离子通道蛋白在产生和传导动作电位中发挥重要作用。在哺乳动物中,基于组织特异性,至少有9种电压门控钠离子通道异构体,其中命名为“Nav1.3”的电压门控钠离子通道蛋白在中枢神经系统中表达量高。
科技部生物中心 2022-03-23
华南理工大学分子束与磁控溅射联用设备采购项目公开招标公告
华南理工大学分子束与磁控溅射联用设备采购项目 招标项目的潜在投标人应在http://zbzx.scut.edu.cn:8888/ECP/(华南理工大学招标中心(新)采购管理与电子招投标系统)获取招标文件,并于2022年06月15日 09点30分(北京时间)前递交投标文件。
华南理工大学 2022-05-27
治疗多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的潜在药物靶点和候选药物分子
多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)和三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是两种截然不同的肿瘤类型,据之前统计和预测,2018年仅在美国两者合计有大于7万例新增病例,并导致超过1.6万人死亡(American Cancer Society 2018 Facts and Figures)。MM起源于恶性浆细胞增殖, 而TNBC则是一种由缺乏雌激素、孕酮和HER2受体导致的对大多数激素疗法具有耐药性的高度转移性乳腺癌。尽管MM和TNBC在生理表现或目前的药物干预方面没有明显的相似之处,但它们都依赖于26S蛋白酶体功能来维持正常的肿瘤生存。这一依赖性也成为了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已经批准bortezomib、carfilzomib和ixazomib等数个蛋白酶体抑制剂以治疗MM,但这类药物的使用通常会导致癌症耐药性与复发,最终使治疗失败,因此亟需开发克服耐药的新的治疗方法。  26S蛋白酶体在其不同的亚基上有>300个保守的磷酸化位点,但参与相关修饰的激酶和磷酸酶还远未获得充分研究。美国UCSD的Dixon课题组之前研究发现双特异性酪氨酸磷酸化调控激酶2(DYRK2)是一个蛋白酶体调控激酶(X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016))。它磷酸化蛋白酶体RPT3亚基上的Thr25位点,增强蛋白酶体活性;抑制这一磷酸化过程则显著降低蛋白酶体活性,进而导致TNBC小鼠异种移植模型中肿瘤细胞周期进展受阻、生长减缓(S. Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018))。本工作验证了蛋白酶体调节因子DYRK2作为多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的治疗靶标的可行性,并报道了一种高效、高选择性的DYRK2小分子抑制剂,在细胞与动物水平验证了该分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶体调节因子这一新颖的机制,该小分子抑制剂可以克服多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌对蛋白酶体抑制剂产生的耐药性。该工作表明靶向26S蛋白酶体调节因子有望成为针对多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的新治疗策略,为克服肿瘤耐药性难题提供了新的思路。目前,雷晓光、肖俊宇课题组正在与北大人民医院路瑾医生的团队紧密合作,进一步积极推进针对临床中多药耐药的多发性骨髓瘤的转化医学研究与临床前候选药物开发。
北京大学 2021-04-11
清华大学化学系王训团队利用无机亚纳米线有机凝胶锁定易挥发有机分子
近日,清华大学化学系王训教授课题组在无机亚纳米线研究方面取得了新突破,发现碱土金属-多酸团簇亚纳米线能够有效锁定包括正辛烷、汽油等在内的易挥发有机液体,形成自支撑的弹性凝胶。
清华大学 2022-10-12
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