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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
清华大学地学系团队揭示减污降碳协同是降低中国空气污染健康损失的必由之路
在未来人口老龄化对空气质量提出更高要求的趋势下,到底实施何种力度的政策才能减少空气污染带来的健康损失,依然是一个未知的问题。
清华大学 2022-03-10
一种基于错位度评价的城市中心区土地利用方法
技术创新点及参数针对现有技术中存在的问题与不足,本发明提供一种基于错位度评价的城市中心区土地利用方法,本发明针对城市中心区土地利用同质化的现实情况,在土地利用结构模型的基础上,构建错位度评价模型,从而达到中心区土地的高效利用的目的。市场前景由于是对既有中心区土地利用的调整,所以应充分考虑现状的可行性。在城市中心区现状条件的限制下,土地利用的调整方案是有限的,因此通过对各调整方案的错位度指数的计算及比较,能够求得在现有条件下城市中心区土地利用错位度指数的最大值,在此条件下,各中心区发展差异性最大,最能发挥各自优势,达到土地利用效率的最大化。
东南大学 2021-04-11
一种利用稀土永磁材料检测钢管管壁厚度及质量缺陷的检测装置
(1)能够实现在复杂的管道内的行走和检测,且对管道表面要求较低,能够实现自适应运动模式。 (2)能够适应一定尺寸范围内的管道测量,同时可以在恶劣的管道情况下进行绕管道一圈稳定行走。 (3)在一定情况下可以完成水下的检测作业。 (4)能够实现在线准确测量管壁厚度、裂缝深度及范围及其他管壁质量缺陷,可以实现离线保存功能。 (5)能够解决目前管道等特殊环境下普通测厚方法无法进行厚度测量及管壁质量预测的问题; (6)采用永磁技术,能够实现无源测量,可避免因为电源失电而导致测量失误的问题。
北京科技大学 2021-02-01
一种保留已有路网数据并利用OSM数据进行路网扩展的方法
本发明公开了一种保留已有路网数据并利用OSM数据进行路网扩展的方法,该方法能够让用户自定义需要扩展的路网区域,并快速地将用户需要扩展的路网范围连接到原有网络中,同时保留了原路网的数据信息,最终得到利用OSM数据进行扩展后的路网数据文件。在实际工作中,用户会遇到需要在已有路网基础上扩大研究范围的情况,本发明由用户自定义选择需要扩展的路网范围,自动从OSM数据中提取扩展路网信息后与已有路网数据进行合并,保留了原有用户已经维护好的路网信息,节省了人工逐条添加路段和对扩展后路网进行重复校核的人力和时间成本,同时提高了扩展路网的准确性。
东南大学 2021-04-11
一种利用二氧化碳生产杀虫剂的工艺方法
一种利用二氧化碳生产杀虫剂的工艺方法,步骤如下:称取1,3‑环己二酮类底物、催化剂和Cs2CO3于Schleck瓶中,脱气,持续通入1atm的二氧化碳。加入溶剂,在50℃油浴中,反应48h。反应完成后,后处理,得到2(a‑e)。将得到的酸酰化,然后滴加到含有苯胺的二氯甲烷溶液中,常温下反应2h。反应完后,柱层析分离,得到3(a‑e)。将3(a‑e)加入到50%的浓硫酸中,80℃回流8h。通过分离,得到4(a‑e)。本发明针对现有技术存在的高毒性,高污染性问题,以发现新型的杀虫剂为目的,提供一种在常温常压条件下利用二氧化碳生产杀虫剂化合物3(3a-3e)以及由杀虫剂化合物3(3a-3e)制备杀虫剂化合物4(4a-4e)的方法。该发明操作简单,对设备要求较低,原料来源广泛且成本低,毒性低,处理简单,合成条件温和,产率更高,易于工业化放大,实现了更加高效环保的制备杀虫剂。
南开大学 2021-04-10
利用聚二甲基硅氧烷疏水材料板分离微丝菌的方法
本发明提供一种利用聚二甲基硅氧烷疏水材料板分离微丝菌的方法,该方法的步骤是将污水处理厂曝气池中已发生以微丝菌为优势菌的膨胀污泥混合液滴加在具有凹槽结构的聚二甲基硅氧烷疏水材料板上,冷藏放置保存后,采用氯化钠溶液对聚二甲基硅氧烷疏水材料板进行冲洗,利用相似相容原理实现微丝菌从活性污泥混合液中的分离。本发明的效果是该方法操作简单易行,可快速地实现微丝菌从活性污泥混合液中的分离,克服了微丝菌从活性污泥系统中分离困难的问题,可将分离有微丝菌的聚二甲基硅氧烷疏水板上置于培养基中,进行微丝菌的纯培养,与传统的稀释平板法和涂布平板法等微丝菌纯培养方法相比,加快了微丝菌菌种的筛选,可将微丝菌的纯培养周期缩短3~6周。
天津城建大学 2021-04-11
一种能充分利用液化天然气冷能的蓄冷冷库系统
本发明公开了一种能充分利用液化天然气冷能的蓄冷冷库系统,它包括液化天然气气化系统、乙二醇循环系统和冷水循环系统,它还包括蓄冷系统和制冷系统,其中,(1)液化天然气气化系统包括液化天然气—乙二醇换热器;(2)乙二醇循环系统包括两个串联回路;(3)冷水循环系统包括水循环管路;(4)蓄冷系统包括蓄冷循环管路;(5)制冷系统包括经冷凝器的出口依次与压差调节阀、循环水泵、止回阀、蒸发器、板式换热器以及冷凝器的进口相连的制冷循环管路。本发明的优点:该系统在不影响液化天然气气化的前提下,起到液化天然气冷量削峰填谷的功能,有效改善制冷循环的能效比,充分保证了制冷性能稳定。
天津城建大学 2021-04-11
一种利用硫磺生产含高浓度SO2原料气的装置和方法
本发明公开了一种利用硫磺生产含高浓度SO2原料气的装置和方法。发明提出以分析纯氧化铜试剂、焙烧后的铜矿石颗粒或焙烧后的铜屑颗粒作为载硫剂前驱体,使其与硫磺在氧化性气氛下充分反应后,实现前驱体对SO2气体的捕获。随后载硫剂颗粒流化进入另一反应器,在还原性气氛下可将捕获的SO2释放,载硫剂重新再生为前驱体的形式。利用氧化/还原气氛的切换,即可实现前驱体对SO2气体的可控释放,也可达到载硫剂颗粒的连续再
青岛农业大学 2021-01-12
一种利用闲置养殖棚立体层架的长根菇覆土栽培方法
本发明公开了一种利用闲置养殖棚立体层架的长根菇覆土栽培方法。本发明在现有闲置养殖棚加温、通风和降温设备的基础上,增加喷水雾线,棚内立体层架在双孢菇栽培架的基础上增加了LED照明灯带,提高了养殖棚的空间利用率;菌袋制作采用液体接种方法,缩短了菌袋培养时间,提高了工作效率,降低了生产成本;菌袋培养采用低温后熟的方法,增加了菌丝体的营养积累,出菇管理采用拉大温差变温出菇的方法,提高了长根菇的现蕾率和整齐
青岛农业大学 2021-01-12
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