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NLRP3炎症小体活化和髓系细胞控制肿瘤化疗敏感性的关键机制
2020年5月4日,中国科学技术大学生医部、基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维研究组,附属第一医院潘跃银研究组和复旦大学柳素玲研究组合作在NatureCellBiology上在线发表题为“Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3 inflammasome activation and antitumor immunity”的长篇研究论文,发现髓系细胞中PTEN蛋白能够促进NLRP3炎症小体活化,并增强化疗反应性。化疗是目前治疗肿瘤最常用的手段之一,但是一些肿瘤患者对化疗药物并不敏感。除了受肿瘤细胞自身因素的影响外,越来越多的研究表明免疫微环境对肿瘤的化疗效果同样具有重要作用。过去的研究表明蒽醌类化疗药物能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡,释放大量免疫原性物质如HMGB1和ATP,诱导NLRP3炎症小体活化和IL-1β和IL-18等细胞因子产生,从而促进肿瘤微环境中免疫细胞浸润并提高化疗诱导的抗肿瘤免疫。尽管肿瘤微环境中NLRP3炎症小体活化对化疗效果的发挥至关重要,但是在肿瘤微环境中决定NLRP3炎症小体活化的因素还不清楚。PTEN蛋白是机体中重要的肿瘤抑制子,具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重磷脂酶活性。已有的研究表明肿瘤细胞中PTEN蛋白通过其脂质磷酸酶活性逆转PI3K-AKT-mTOR 信号活化,抑制细胞增殖和肿瘤生长。在肿瘤治疗过程中,肿瘤细胞中的 PTEN 蛋白缺失导致 PI3K-AKT 信号通路过度活化,引起肿瘤治疗抵抗。尽管肿瘤细胞中的PTEN蛋白在肿瘤发生发展和肿瘤治疗中的功能研究较为清楚,但是PTEN在免疫微环境中的作用和机制尚不清楚。 为了探究髓系细胞中的 PTEN 蛋白是否影响肿瘤的治疗效果,研究者首先对髓系细胞中PTEN条件性基因缺陷小鼠进行皮下荷瘤,并利用能够诱导肿瘤细胞发生免疫源性细胞死亡的化疗药物进行治疗。结果显示当PTEN缺陷后,化疗药物对肿瘤的治疗效果显著降低。对小鼠肿瘤组织和腹股沟淋巴结中抗肿瘤免疫相关指标进行检测,发现PTEN缺陷小鼠中CD8+T细胞浸润显著降低,IFN-γ的分泌也明显减少。与此同时,肿瘤免疫微环境中炎症小体活化相关指标caspase-1剪切,IL-1β和IL-18分泌也显著减少。这些结果表明PTEN可能通过促进免疫微环境中炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。接下来研究者在细胞水平探究PTEN对炎症小体活化的影响。通过利用shRNA敲低和PTEN缺陷细胞进行炎症小体活化实验,研究者发现PTEN能够特异性促进NLRP3炎症小体活化,而不影响AIM2和NLRC4炎症小体活化。机制上,PTEN能够直接结合NLRP3,通过其蛋白磷酸酶功能介导NLRP3酪氨酸32位点(鼠源为酪氨酸30位点)发生去磷酸化修饰,进而促进NLRP3炎症小体组装活化。此外,作者还构建了能够特异性识别NLRP3酪氨酸30位点磷酸化的抗体以及NLRP3酪氨酸30位点组成型磷酸化的knock-in小鼠Nlrp3Y30E/Y30E,进一步确定了PTEN通过诱导NLRP3酪氨酸32位点去磷酸化促进NLRP3炎症小体活化。为了明确髓系细胞PTEN促进化疗诱导的抗肿瘤免疫依赖于NLRP3炎症小体。研究者在PTEN条件缺陷鼠中回补细胞因子IL-1β和IL-18,发现回补细胞因子后能够显著提高化疗药物对PTEN条件缺陷鼠的治疗作用,表明PTEN通过促进免疫微环境中NLRP3炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。在肿瘤临床样本中,研究者也发现髓系细胞中的PTEN与肿瘤患者对化疗药物的敏感性呈现正相关关系。总之,该研究创新性体现在:1)发现肿瘤抑制因子PTEN在NLRP3炎症小体活化中发挥关键作用;2)揭示髓系细胞PTEN可以通过控制NLRP3炎症小体活化从而决定化疗敏感性;3)提示髓系细胞PTEN的表达可以作为一种预测化疗敏感性的生物标记物。中国科学技术大学生医部和基础医学院黄亿博士为该论文第一作者,周荣斌、江维、潘跃银和柳素玲教授为共同通讯作者。该项工作得到了复旦大学丁琛课题组、邵志敏课题组,安徽医科大学蔡永萍课题组,苏州系统医学研究所马瑜婷课题组和中科大张华凤课题组、金腾川课题组、王朝课题组和白丽课题组及科技部、基金委、中科院、安徽省和中国科学技术大学的大力支持。原文链接:https://www.nature.com/articles/s41556-020-0510-3
中国科学技术大学 2021-04-11
济南凯锐试验机制造有限公司(济南凯锐机械设备有限公司)
   济南凯锐机械设备有限公司是一家依托国家级科技产业园的高新技术企业。专业生产各类试验机及配套检测仪器,公司拥有专业的科研机构和设计开发人员,具有雄厚的技术力量。公司自成立以来,为更好的满足市场及广大用户的需要,新产品层出不穷,始终保持国内领先水平,质量可靠,信誉至上,服务及时,受到用户的广泛欢迎。    公司主要生产液压万能试验机、电子万能试验机、压力试验机、拉力试验机、冲击试验机、硬度计、弹簧试验机、摩擦磨损试验机、动平衡试验机、金相检测设备、铸造试验仪器、电线电缆检测仪器、光学仪器、无损检测仪器、橡胶塑料检测仪器、环境试验箱、建筑交通检测仪器、标准测力仪、纺织检测仪器及石油产品检测仪器等。可为机械制造、冶金矿山、汽车船舶、石油化工、科研及大专院校、能源、交通、航空航天等行业提供各类试验仪器及技术服务。另外,我公司还承接各类非标试验机项目和试验机的技术升级改造项目。       经过多年努力,我公司在全国已具有极大的影响力,在用户中建立了良好的信誉,在市场中树立了自己的优秀品牌。我们决心更加努力,把我们的各项工作做的更好。始终保持技术领先地位,竭诚为广大用户提供更优质、更完善的服务。并热忱欢迎广大用户朋友来电来函咨询洽谈,携手并进、共同发展,共创美好明天。
济南凯锐试验机制造有限公司(济南凯锐机械设备有限公司) 2021-01-15
针对富营养化水体的微纳米气泡强化富氧和水生植物种植的高效耦合修复技术
我国湖泊水库近在近20年来富营养化发展速度相当快,藻类爆发日趋频繁,已经严重影响到了饮用水水质。上海地处平原,河道水流缓慢,近年来日益严重的“黑臭河道”现象也是典型的半封闭性水域的富营养化。曝气富氧和种植水生植物是修复富营养化水体的有效技术,但是常规大气泡富氧方式富氧效率低,容易造成底泥扰动反而加重水体污染;水生植物在冬季修复效率低下。前期研究结果发现微纳米气泡具有比表面积大、上浮速度慢的特点,可以改善下层水体的溶解氧浓度,恢复好养微生物和浮游动物的活力。本课题针对富营养化水体,采用微纳米气泡富氧技术与水生植物种植技术相结合的方式,根据不同的水质条件(水库、黑臭河道)调控相应的微纳米气泡的应用方式及条件,结合种植适宜的水生植物,促进植物根系发展提高冬季氮磷去除效率,从而实现水体的高效净化。通过对修复过程中的水质变化规律和微生物演替规律进行动态监测,观察不同微纳米气泡的实施条件对水生植物的生长和根际微生物变化的影响,探索微生物群落特征与水体修复效果的映射关系,用以指导该技术的推广和应用。 我国湖泊水库近在近20年来富营养化发展速度相当快,藻类爆发日趋频繁,已经严重影响到了饮用水水质。上海地处平原,河道水流缓慢,近年来“黑臭河道”现象日益严重,黑臭异味的根源是半封闭性水域的富营养化,外源污染物的过量输入超越了水体的环境容量。封闭性和半封闭性富营养化问题亟待解决,本项目拟开发的环保绿色高效的修复技术具有广阔的市场前景。
同济大学 2021-04-11
一种耦合有CO2储能单元的超临界CO2布雷顿循环发电系统
本发明公开了一种耦合有CO2储能单元的超临界CO2布雷顿循环发电系统,由布雷顿循环发电单元和CO2储能单元组成;布雷顿循环发电单元包括高温回热器、燃烧室、透平、发电机、低温回热器、冷却器I和压缩机I;CO2储能单元包括低压储气室、冷却器II、压缩机II和高压储气室。本发明发电系统中CO2储能单元可将不稳定的能源以超临界CO2的形式储藏起来,在用电需求高的时候,将储藏的高温高压超临界CO2经布雷顿循环稳定做功供电,很好的实现电能的稳定输出,因此耦合了CO2储能单元的本发明布雷顿循环发电系统可以进一步的节约能源,降低弃风弃光率,提高昼夜负荷调节稳定性,实现节能减排。
东南大学 2021-04-11
李光鹏教授课题组研究揭示ZGA-regulator在体细胞重编程中作用机制
终末分化的体细胞可以通过SCNT或者诱导性多能干细胞(iPS)技术,重编程至全/多能性的状态。与SCNT和iPS技术相比,化学小分子诱导(CiPS)仅使用化学小分子就能使普通体细胞发生重编程,逆转为多潜能干细胞。CiPS技术不仅简单,而且不受试验材料限制及不涉及伦理方面的问题,因此CiPS具有更广泛的科研、临床及育种应用价值。然而,CiPS的诱导耗时长且效率低,如何提高CiPS的诱导效率,是化学诱导细胞重编程领域亟待解决的问题之一。 本研究针对哺乳动物SCNT和CiPS介导的体细胞重编程效率低与克隆动物出生率低等关键科学问题,利用课题组在2018年自主研发的“胚胎ZGA实时监测系统”,结合siRNA-repressor和mRNA-inducer技术,对16种“合子基因组调控因子(ZGA-regulator)”进行筛选。结果发现,Dux、Dppa2和Dppa4在体细胞重编程的早期阶段发挥关键作用。如用CRISPR-Cas9敲除Dux,克隆胚胎将完全被阻断在2-细胞时期。只有在瞬间过表达Dux(tOE-Dux),使其符合内源Dux时空特性时,才能提高核移植重编程效率,我们将这种方法称为D-SCNT。此外,D-SCNT结合干扰DNA甲基化酶(si-Dnmts)能够进一步提高克隆动物的出生率。研究还发现,特异性过表达Dux可以显著提高CiPS的细胞重编程效率和提高干细胞的多能性,并对相关机制做了阐释。 该研究首次揭示了ZGA调控因子Dux在体细胞重编程中的作用机制,时空特异性过表达Dux可大幅度提高克隆效率和化学小分子诱导多能干细胞的建系效率,为干细胞的再生医学与生物工程应用提供了新的途径。
内蒙古大学 2021-02-01
生科院钟伯坚研究组揭示南极嗜冷绿藻基因组水平适应极端环境的分子机制
我校生命科学学院钟伯坚教授研究组联合自然资源部第一海洋研究所等科研单位,对南极海冰生态系统特有的南极衣藻进行了基因组适应性进化研究,为理解南极植物适应极端环境的分子机制提供崭新的思路。 该研究利用三代PacBio测序、二代Illumina测序、10× Genomics和高通量染色体构象捕获技术(Hi-C)获得了南极衣藻高质量的全基因组序列,其基因组总长度为541.86Mb(Scaffold N50达到19.23Mb)。南极衣藻基因组是目前已知最大的绿藻基因组,其基因数目也是绿藻基因组中最多的,共编码19870个基因。基因组结构分析发现重复序列占其基因组序列的63.78%,重复序列含量为已发表绿藻基因组中最高。转座元件(TE)是基因组重复序列的主要组成部分,占整个基因组序列的40.67%。分析表明南极衣藻的反转录转座子发生了明显的扩张,是造成其基因组增大的主要原因。 本研究估算了南极衣藻的分化时间大约为34个百万年,与德雷克海峡开放导致南极极端低温形成的时期一致,推测南极衣藻的起源与南极极端低温的形成有关。研究发现南极衣藻通过水平基因转移的方式获得了冰结合蛋白,该蛋白可以与小的冰晶结合,具有抑制冰结晶和生长的功能。通过进一步的功能实验证实了南极衣藻中的冰结合蛋白具有提高生物抗冻能力的作用。因此,推测冰结合蛋白的获得对南极衣藻避免冰冻损伤和适应海冰中极端低温的环境十分重要。
南京师范大学 2021-02-01
基于液体活检技术成功监测HER2阳性胃癌患者曲妥珠单抗耐药并阐述分子机制
基于血浆ctDNA靶向深度测序的HER2基因拷贝数变异(SCNA)检测结果与FISH检测结果高度一致,且HER2 SCNA动态监测相比CEA能更好地预测肿瘤退缩或进展,表明基于靶向深度测序的液体活检能够预测曲妥珠单抗的治疗疗效。进一步的研究还发现大多数对曲妥珠单抗原发耐药的患者在疾病进展后展现出更高的HER2 SCNA,而获得性耐药患者HER2 SCNA相对基线明显下降。PIK3CA基因突变在曲妥珠单抗原发耐药患者中显著富集,在部分曲妥珠单抗耐药患者的基线和进展后的血浆ctDNA中可检测到ERBB2/4基因突变。基线血浆中PIK3CA/R1/C3和ERBB2/4基因的突变与更差的PFS显著相关。此外,本研究通过体外和体内的细胞与动物实验研究证实了NF1基因突变可导致曲妥珠单抗耐药,且HER2和MEK/ERK双重阻断可克服NF1突变导致的曲妥珠单抗耐药。       本研究的一系列研究成果表明持续的ctDNA检测可动态监测曲妥珠单抗耐药的发生,揭示潜在的耐药机制,并为下一步治疗方案的调整提供有用的线索。
中山大学 2021-04-13
安徽大学葛宏华教授团队在细菌代谢协同调控机制研究领域取得新进展
农业生产中化肥和农药的大量使用及其在生态系统中的累积严重威胁着环境和人类健康,植物根际促生菌(Plant growth promoting rhizobacteria,PGPR)可以在植物根际范围生存和繁殖,通过多种作用机制拮抗其他微生物菌群(包括植物病原菌)、促进植物生长,因此PGPR作为生防菌在保护作物、促进生长和改善土壤健康等方面起着至关重要的作用,在农业领域的应用潜力逐渐凸显。
安徽大学 2022-06-13
西湖大学李旭团队揭示Notch通路信号整合传递及转录复合物活性调节的分子机制
Notch通路失调与多种疾病密切相关,包括多种血液系统恶性肿瘤、实体瘤及遗传病等。尽管目前已有十余种针对Notch信号通路的靶向药物进入临床试验阶段,但针对携带Notch激活突变的癌症均收效甚微。特异性靶向活化Notch及其下游转录复合物药物的缺乏与其复杂的转录调控机制密切相关。
西湖大学 2022-09-23
利用冷冻电镜三维重构技术解析流感病毒聚合酶调控RNA合成机制
首次系统性地研究了流感病毒聚合酶与不同RNA启动子的相互作用机制,阐明了RNA启动子结合构象在合成不同RNA时所发挥的作用。团队还提出了聚合酶合成RNA起始阶段的工作模型,推动了人们对流感病毒聚合酶调控不同RNA合成机制的理解,为抗病毒药物开发提供了新靶点。 为了深入研究流感病毒聚合酶合成RNA的分子机制,研究人员利用冷冻电镜三维重构技术,解析了D型流感病毒聚合酶与不同RNA启动子结合
南方科技大学 2021-04-14
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