雌激素受体ER存在ERα和ERβ两种亚型，ERα主要表达在乳腺、子宫等女性生殖系统中；ERβ则广泛地表达在中枢神经系统、心血管系统、消化系统、免疫系统当中。因此，ER被认为是许多重要疾病的潜在靶标，研究ER的选择性机制和发现高活性和高选择性ER调节剂（SERM）具有重要的社会经济价值。华东理工大学首先采用常规分子动力学和分子拉伸动力学模拟方法阐明了ERα和ERβ的选择性机制。采用基于对接的虚拟筛选策略，通过酵母双杂交生物测试系统，发现了18个结构新颖的高活性和选择性的先导化合物，其中双效化合物展现出很好的抗细胞增殖活性。这些结构新颖的先导物极具作为治疗ER靶标相关临床疾病的应用前景。

西湖大学周强实验室利用冷冻电镜技术成功解析此次新冠病毒的受体——ACE2的全长结构。这是世界上首次解析出ACE2的全长结构。相关研究内容于北京时间2月19日凌晨3点左右在预印版平台bioRxiv上线。这也是西湖大学承担的浙江省新型冠状病毒肺炎防治应急科研攻关任务的重要成果。 新型冠状病毒感染引发的肺炎疫情爆发后，武汉病毒研究所的科学家发现，新型冠状病毒和2003年的SARS病毒一样，也是通过识别ACE2蛋白进入人体细胞的，ACE2是“新冠病毒”侵入人体的关键。研究发现，在SARS病毒和“新冠病毒”侵入人体的过程中，ACE2就像是“门把手”，病毒抓住它，从而打开了进入细胞的大门。 周强实验室针对这个问题进行了攻坚。第一步，他们要获取ACE2蛋白全长蛋白，但作为膜蛋白的ACE2本身很难在体外稳定获得。周强及博士后鄢仁鸿在文献中发现ACE2与肠道内的一个氨基酸转运蛋白B0AT1能够形成复合物。根据他们过去的研究经验，这个复合物极有可能稳定住ACE2。果然，他们通过共表达的方法获得了ACE2与B0AT1优质稳定的复合物，并利用西湖大学的冷冻电镜平台成功解析了其三维结构，分辨率达到2.9埃，对于病毒识别至关重要的胞外结构域分辨率为2.7埃。通过分析ACE2的全长蛋白结构，周强实验室发现ACE2以二聚体形式存在，同时具有开放和关闭两种构象变化，但两种构象均含有与冠状病毒的相互识别界面。一研究发现为进一步解析全长ACE2和新冠病毒的S蛋白复合物的三维结构奠定了基础。

雌激素受体ER存在ERα和ERβ两种亚型，ERα主要表达在乳腺、子宫等女性生殖系统中；ERβ则广泛地表达在中枢神经系统、心血管系统、消化系统、免疫系统当中。因此，ER被认为是许多重要疾病的潜在靶标，研究ER的选择性机制和发现高活性和高选择性ER调节剂（SERM）具有重要的社会经济价值。 华东理工大学首先采用常规分子动力学和分子拉伸动力学模拟方法阐明了ERα和ERβ的选择性机制。采用基于对接的虚拟筛选策略，通过酵母双杂交生物测试系统，发现了18个结构新颖的高活性和选择性的先导化合物，其中双效化合物展现出很好的抗细胞增殖活性。这些结构新颖的先导物极具作为治疗ER靶标相关临床疾病的应用前景。

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近日，山东大学联合香港大学研究发现冠状病毒感染及其诱导的细胞因子风暴上调2019-nCoV宿主细胞受体ACE2的表达，并进一步加速病毒的感染和传播。这一成果已经在BioRxiv在线发表。山东大学高等医学研究院王培会教授团队在2019-nCoV基因组序列公布后迅速构建病毒编码基因的表达载体，已经免费提供给包括哈佛大学、剑桥大学、哥伦比亚大学、清华大学和北京大学等数百家国内外高校使用。日前，该团队最新研究成果表明，严重急性呼吸综合症冠状病毒SARS-CoV、中东呼吸综合症冠状病毒MERS-CoV以及其他呼吸道病毒如鼻病毒rhinovirus和甲型流感病毒H1N1均可以诱导2019-nCoV细胞受体ACE2的上调。细胞因子如干扰素(IFN)-beta和IFN-gamma也可以刺激ACE2的表达，这表明2019-nCoV感染导致的“细胞因子风暴”不仅可以对人体器官造成损伤还可以促进病毒的进一步感染和传播。推测病毒感染后激活免疫系统并诱导包括IFN在内的多种细胞因子表达,这些细胞因子通过其受体激活下游信号通路如JNK通路来促进ACE2的转录和表达。ACE2是SARS-CoV和2019-nCoV进入宿主细胞的表面受体，发挥通道作用，是病毒能否成功感染的关键因子。该研究首次揭示了SARS-CoV、MERS-CoV和2019-nCoV可能通过诱导宿主细胞表面受体ACE2来增强其感染和传播能力。因为该类病毒可能均使用ACE2作为其细胞受体，通过ACE2进入细胞内进行繁殖和进一步的传播，ACE2是病毒打开宿主细胞的“钥匙”，降低ACE2的表达可以达到阻止病毒进入细胞的作用。该研究首次提出2019-nCoV可能通过诱导其受体ACE2的表达来增强其感染和传播能力，这对了解2019-nCoV成功感染宿主细胞的机制具有启发意义，为防治2019-nCoV提供了新的思路和科学依据。

G蛋白偶联受体（GPCR）家族是最大的一类膜蛋白家族受体，在视觉，嗅觉，味觉以及激素和神经递质等信号转导中发挥着重要的生理功能，同时也是关键的药物靶标。近年来，随着越来越多GPCR在失活和激活状态下的晶体及电镜结构的解析，人们对于这一大类受体的激活机制有了愈发深入的了解。然而，GPCR受体的失活和激活结构仅代表了信号转导过程起始和终止时相对稳定的构象状态，受体在激活过程中发生了复杂多样的动态构象变化，这些变化很可能与不同配体引起的信号转导多样性相关。目前，GPCR在激活过程中的动态构象变化仍不清楚，国际上这方面的研究尚处于起步阶段。液体核磁共振方法能够在原子分辨率水平研究蛋白质相互作用和构象变化，提供晶体或电镜结构缺失的信息，是GPCR动态结构与激活机制研究中不可缺少的重要研究手段。 M2毒蕈碱型乙酰胆碱受体（M2R）是一个典型的GPCR，在调节人体心率和许多中枢神经系统功能中发挥重要作用，是研究GPCR 信号转导、调节以及药物设计的模式受体。该项研究通过在M2R中引入13CH3-ε-甲硫氨酸同位素标记探针，检测受体在结合一系列配体小分子时的核磁图谱变化（图一），分析M2R动态构象变化与这些配体对G蛋白激活和抑制蛋白 （arrestin）招募效应差异的相关性。同时，结合分子动力学模拟实验进一步解释不同配体结合导致受体激活时构象和功能变化差异的分子机制。该项研究首次将M2R的配体结构、受体构象变化以及配体功能多样性联系起来，揭示了M2R信号转导多样性可能的分子机制，并为针对这类重要受体的药物研发提供了理论指导。

磷酸鞘氨醇转运蛋白（Spns2）是磷酸鞘氨醇转运过程中的关键 蛋白，多项研究表明，Spns2 在肿瘤转移过程中发挥着重要作用，是 抗肿瘤转移药物开发的新型靶点，国内外尚未有以该靶点开发的药物上市。具有较大的市场机遇。 本项目组前期研究中筛选出了一系列 Spns2 抑制剂，发现候选药 物 S1P-A1 对肿瘤转移具有很好的抑制作用。体外研究结果显示其对 乳腺癌，结肠癌等肿瘤细胞的转移具有很好的抑制作用，对部分细胞 的 IC50 小于 1µM，体内实验结果显示其对黑色素瘤、乳腺癌、肝癌 的肺转移抑制率可达 90%以上，显著延长模型小鼠的生存期，有望开 发为抗肿瘤转移的 1 类化药新药。 目前该药的成药性评价工作已经基本完成，该药成药性良好。药 学研究工作包括药物的结构确证、质量研究、加速稳定性及长期稳定 性研究工作已经完成；药代动力学研究已经完成，初步获得了药物的 药-时曲线，达峰时间及达峰浓度；药物制剂研究工作基本完成，药物 可以制备成口服片剂、胶囊剂、散剂、注射剂等；药物的安全性评价 预实验已经完成，该药对成年大鼠无明显毒性。该项目后期将进一步 对候选药物 S1P-A1 进行临床前研究，按照 CFDA 的要求，完成正式 的药效学实验及药学研究，药代研究和安全性评价试验，最终申报临 床试验批件。 预期产生的经济效益： 临床肿瘤病人的死亡 90%是由于肿瘤转移引起的，肿瘤的术后转 移亦是临床常见现象。目前抗肿瘤转移药物疗效并不理想，而且毒副 作用较大。抗肿瘤转移药物的市场潜力巨大，该药若能开发成功将可 以填补抗肿瘤转移药物缺乏的市场空白。 合作方式及条件： 希望进行专利转让，或者与投资者共同开发，申报临床试验批件， 并进行临床研究。

上科大iHuman研究所在肥胖症药物靶点研究上获重要突破，首次解析 人源黑皮质素受体4（Melanocortin-4 Receptor，MC4R）原子分辨率晶体结构。该成果以“Determinationof the Melanocortin-4 Receptor Structure Identifies Ca2+ as a Cofactor forLigand Binding”为题，于4月24日在国际顶级学术期刊《科学》在线发表。上科大Stevens课题组博士研究生于静为文章的第一作者，iHuman研究所创始所长Raymond C. Stevens和密歇根大学教授Roger D. Cone为共同通讯作者，上科大是第一完成单位。领导这项研究工作的Stevens实验室专注于多肽配体调控的G蛋白偶联受体（GPCR）及与肥胖症和代谢类疾病相关受体研究。肥胖症增加了其它并发症的患病风险，如二型糖尿病、心血管疾病等。MC4R主要在下丘脑中表达，参与控制食物摄取、能量消耗、体重维持等。实验和临床证据也表明，MC4R是肥胖症治疗的重要靶点。但针对MC4R结构与功能的研究及药物研发一直充满挑战。通过与密歇根大学Roger Cone实验室以及南加州大学合作者的共同努力，最终解析了人源MC4R与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构。研究团队发现钙离子（Ca2+）结合在MC4R正构结合口袋中，同时与受体及候选药物发生相互作用，这也是首次观察到功能性Ca2+与GPCR的结合模式。同时，他们发现Ca2+有助于稳定受体-候选药物复合物，并使内源性激动剂α-黑素细胞刺激激素（α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH）的亲和力和效力得到了极大的提高，但Ca2+对内源性拮抗剂刺鼠相关蛋白（Agouti related protein, AgRP）却无类似的作用效果。“MC4R是一个神秘而有趣的蛋白分子，还有许多未被发现的故事。MC4R-SHU9119-Ca2+复合结构第一次揭下了MC4R的神秘面纱。”于静说道，“将对活化状态的结构、MC4R与G蛋白、与其它蛋白之间的相互作用，以及同源/异源二聚体形成等方面进一步研究”。这项工作由上科大生命科学与技术学院和iHuman研究所的Raymond Stevens与赵素文团队、密歇根大学的Roger Cone实验室以及南加州大学的科研人员共同开展。