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纤维化扩展中旁张力信号介导的肌成纤维细胞和纤维细胞通讯
《美国国家科学院院刊》( PNAS)在线发表了清华大学医学院生物医学工程系和清华-北大生命联合中心杜亚楠教授研究组题为“纤维化扩展中旁张力信号介导的肌成纤维细胞和纤维细胞通讯”(Matrix-transmitted paratensile signaling enables myofibroblast-fibroblast crosstalk in fibrosis expansion)的研究长文。该研究应用单细胞力学刺激和体外仿生模型结合数学模型计算,系统探究了基质材料介导的力学信号在细胞间通讯的时空作用模式、分子基础,及其在纤维化发展蔓延过程中的作用,为细胞间力学信号介导的成纤维细胞(FB)-肌成纤维细胞(MF)互作提供了直接证据,并将这种纤维化发展进程中基质纤维介导的新型细胞间通讯模式命名为 “旁张力信号”(Paratensile signaling)。组织器官在受到损伤之后,会发生损伤修复,诱发组织纤维化。如果没有有效的控制措施,慢性纤维化疾病会最终导致组织硬化,诱发器官衰竭。有研究表明,在现代社会死亡病例中有将近50%与组织器官的慢性纤维化相关,包括此次新冠肺炎,会伴有肺部纤维化,重症患者纤维化进一步蔓延可导致呼吸衰竭,肺部纤维化也是愈后后遗症的重要风险因素之一。成纤维细胞的持续激活是各类组织纤维化中的主要诱因,在组织器官受到损伤或病毒感染之后,组织内的成纤维细胞FB会受到“旁分泌因子”(paracrine factors),例如TGF-b,PDGF等诱导,激活分化成为肌成纤维细胞MF,并分泌大量的细胞因子及细胞外基质,造成更广泛的成纤维细胞激活和组织硬化,进而引起组织器官内纤维化区域蔓延。除了感知化学信号,部分研究显示体外细胞会导致细胞外基质生物化学及生物物理性质的改变,也有研究表明细胞能够感受细胞外基质的物理特性,比如硬度、粘弹性等并作出响应。2017年,杜亚楠课题组发表于《自然·材料》的研究发现,在肝脏纤维化早期,肝窦内皮细胞可通过胶原纤维束传递力学信号激活星型细胞,导致肝脏纤维化蔓延。但是到目前为止,纤维化进展过程中细胞外基质材料介导的细胞间力学通讯的模式是否保守,以及其在组织器官内的蔓延模式、相关分子机制尚不明确。图1 组织纤维化扩展中旁张力信号介导的细胞间机械通讯示意图旁张力信号包含三个过程,一、力学信号的产生;二、力学信号在细胞外基质传递;三、周围细胞接受力学信号刺激作出响应。此过程介导了纤维化区域在组织内的扩张蔓延。研究团队首先在单细胞和多细胞水平上,通过统计FB和MF细胞收缩力和互作结果,显示细胞间存在基于胶原纤维化介质的细胞间通讯。为了进一步证明细胞间的机械通讯行为,团队建立了基于原子力显微镜可通过胶原纤维对单细胞施加可控、细胞级别力刺激的研究平台,利用该平台尽可能去除旁分泌等化学信号对细胞造成的影响。团队研究了来源于不同组织(肝脏、心脏和皮肤)的成纤维细胞对于旁张力信号的响应模式,即旁张力信号作用机制的三个过程:力的产生-力学信号在细胞外基质传递-临近细胞感受力学信号作出响应;研究发现距离施力细胞70微米 之外的细胞能在1秒之内对旁张力信号作出响应,并且初步证明细胞表面胶原蛋白受体Integrin/DDR2和机械力敏感钙离子通道Pizeo1介导了细胞间力学信号向细胞内生物化学信号的转变。 基于实验现象,团队进一步建立了基于单纯旁张力的数学模拟计算方法(Fibroblast - Myofibroblast Populated Collagen Lattice model, FMPCL),利用该数学模型可重现体外实验结果,包括细胞力产生、胶原纤维束的聚集及旁张力信号介导的成纤维细胞的激活,同时可预测在单细胞、多细胞水平下细胞间作用距离对于细胞激活的程度。在细胞水平研究的基础上,进一步结合微加工技术、组织工程手段和报告基因系统,分别构建了可模拟纤维化蔓延界面的体外纤维化灶扩展( fibrotic foci expansion)模型和可模拟心脏纤维化扩展的体外仿生模型,并结合数学仿真,发现在纤维化组织和正常组织交界面(border zone)存在广泛的MF-BF细胞间旁张力通讯,导致界面不断扩展、纤维化区域蔓延。使用激光切割技术切断介质胶原纤维束,能够显著的阻断纤维化区域的蔓延。同样,阻断细胞间旁张力通讯能够抑制体外仿生模型中心脏纤维化的蔓延,证明了旁张力信号在组织纤维化扩展蔓延中不可或缺的作用(图2)。图2 纤维化蔓延界面和心脏纤维化仿生体外组织模型和数学模型在纤维化蔓延界面体外(A)和数学模拟(B)仿生模型中,在未干预的情况下,纤维化区域呈现显著蔓延并伴随着成纤维细胞的激活。通过显微切割技术切断纤维化界面的胶原纤维阻断旁张力信号,纤维化蔓延趋势得到显著抑制。同样在模拟心脏心室壁的组织纤维化模型和数学模拟模型中(C),在未干预情况下均出现显著纤维化蔓延,但是经过小分子BAPN处理抑制胶原纤维重塑,纤维化区域的蔓延得到抑制。该研究为细胞外基质材料介导的细胞间机械通讯提供了直接证据,“旁张力”细胞间通讯模式是对现有基于生化因子的“旁分泌”信号机制的重要补充(见视频),为纤维化病理研究提供了新视角,为临床干预纤维化疾病提供了新思路。清华大学医学院生物医学工程系教授、北大-清华生命联合中心研究员杜亚楠为本论文通讯作者,杜亚楠研究组已毕业博士刘龙伟、硕士于鸿升为本文的共同第一作者。杜亚楠课题组已毕业博士赵辉、鄢晓君,在读博士生龙艺、吴钊钊、尤志峰、周律等对此项工作有重要贡献。该研究得到了北京市自然科学基金、北京市自然科学技术委员会和国家自然科学基金的资助。文章链接:https://www.pnas.org/content/early/2020/04/30/1910650117?from=groupmessage&isappinstalled=0
清华大学 2021-04-11
面向糖尿病治疗的胰岛素注射笔用一次性微型阵列式注射针头
胰岛素注射笔因具有简便易学、剂量准确、方便耐用、微痛、效佳等优点,现已广泛地运用于糖尿病患者,其上使用的都是只有一根针管的一次性注射针头,目前长度有 5mm、6mm、8mm 和 12mm 等规格,针管外径有 0.25mm、0.3mm 和 0.33mm 等规格,可以根据年龄、胖瘦程度和注射部位来进行选择。但是中国胰岛素注射技术现状调查结果显示,现有注射胰岛素患者中仍有约 37%的血糖控制不合格;94.4%的患者仅在腹部等一个部位内进行轮换注射;只有 22%的患者遵循每天同一时间注射同一部位的规则;有 30%的患者腹部注射时没有捏皮,55.4%的患者没有注射完就松开皮肤皱褶,如果使用 8 毫米的针头就可能把胰岛素打到肌肉里。由于胰岛素本身是一种生长因子,反复在同一部位注射会导致该部位皮下脂肪增生而产生硬结,再在这里注射,胰岛素的吸收率就会下降,吸收时间过长导致血糖控制不稳定。调查发现,约有 31.1%的患者注射部位已出现肿块,其中九成发生在腹部,但仍有患者选择在脂肪增生部位注射。实际上,人体适合注射胰岛素的部位不光是腹部,大腿外侧、手臂外侧 1/4 处和臀部都可以。不同注射部位的轮换指的是在腹部、手臂、大腿、臀部间轮换注射,采用轮换注射部位的方法可以有效提高疗效,避免出现并发症的几率。胰岛素注射针头长度不同,注射角度、手法也不同。如使用长度为 8 毫米、12 毫米的针头,注射时须捏起皮肤并以 45°角注射,以增加皮下组织厚度,降低将胰岛素注射至肌肉层的风险。
清华大学 2021-04-11
抗病毒注射液、滴剂、口服液
一、项目简介 本系列产品是根据中医理论组方,现代技术加工制备的纯中药复方制剂,具有活血化淤、抗菌消炎、解热镇痛、抗病毒、提高免疫等作用。二、主要技术性能指标 禽用药:对近2万只鸡法氏囊炎病例试验,治愈率高达96%,混合饲料,可预防流行性病毒传染疾病。 人用:对乙型肝炎、病毒性流感治愈率分别达60%和90%。三、工艺流程及工艺路线 六种中药→ 配方溶液→精滤→灌装→灭菌→检查→分装
武汉工程大学 2021-04-11
乌苯美司脂肪乳注射液
乌苯美司是从链霉菌属的培养液中分离所得的化合物,是有效的抗癌药物; 其在癌症的第四种治疗模式-生物疗法取得重大突破,作为生物反应调节剂,能 增强免疫系统功能,为临床上唯一的 CD13 拮抗剂,能全面阻击多种肿瘤细胞 的发生和发展,并抑制肿瘤新生血管的形成及肿瘤细胞增殖,可配合化疗、放 疗及联合应用于白血病,多发性骨髓瘤等多种实体瘤的治疗。  
山东大学 2021-04-13
用于局部麻醉的多喷口射流注射系统
本发明涉及医疗设备领域,尤其涉及一种用于局部麻醉的多喷口射流注射系统,由 底座、气源、六自由度支架、控制箱、储药器、角度调节装置和射流注射器组成。所述的射 流注射器不少于三个,在其上设有逆止阀、气动扳机和耳轴。射流注射器和气动扳机分别通 过软管与气源相连接,储药器通过软管与逆止阀相连接。气源为射流注射器和气动扳机提供 动力,六自由度支架用于支撑射流注射器并调节其位姿,角度调节装置用于调节射流注射器 的倾角,控制箱用于控制微型电动缸、气动扳机和气源。本发明可用于人或动物的局部麻醉, 也可作为采用皮下或肌肉注射方式的局部给药设备使用,具有给药速度快、使用便捷和减轻 病人痛感等优点。
安徽理工大学 2021-04-13
清热解毒注射液的新药开发研究
发热为临床的常见症状,系由多种原因引起的,主要有外感发热、内郁发热,一般多由病毒和细菌感染所致。西医常采用抗生素和抗病毒药进行治疗,然而目前抗病毒药尚无特效药,抗生素耐药现象又日趋严重,且无直接的退热作用,西药退热还存在较多的副作用。 中药的抗病毒和直接退热作用的疗效确切,现在,一般采用口服的方式给药,疗效虽好,但起效较慢;注射给药因此越来越受到重视,不但疗效优于口服给药,而且起效迅速,生物利用度高。 据我国卫生部组织的"第二次国家卫生服务调查"结果得知,需两周治疗的疾病中,属中医理论上讲的,需清热解毒的病种为:排在患病率前列的急性鼻咽炎占42.44%,第2位的流行性感冒占14.4%,排在第6位的扁桃体炎及气管炎占4.95%,此三项之和为61.79%,此三项的患病率远远高过其它任务疾病的患病率,在疾病分类构成中此三类分别占28.38%、9.63%、3.31%,按我国13亿人口算每年有8031.8万人患病。 清热解毒注射液为采用现代中药提取分离新技术新方法,提取精制某单味中药的有效部位制成的中药注射液,确保了本制剂的安全、有效、稳定、可控。本品种具有良好的解热作用好和较强的抗病毒、抗菌作用,在临床上可治疗多种原因引起的发热证,如外感发热、内郁发热等高热症,是一种具有起效快,副作用小特点的针剂。
北京理工大学 2021-04-13
心脉通注射液的新药开发研究
心脉通注射液由人参等3味中药组成,具有益气活血、化瘀止痛的功效,主治胸痹心痛、心阳不振者,临床上主要用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血等心功能不良导致的心血管系统疾病。 心脉通注射液是在张仲景经方的基础上,经现代药理学筛选确认的新处方,采用现代中药提取分离新技术新方法,提取精制该复方中药中的3大类有效部位,优选工艺制成的中药注射液,确保了本制剂的安全、有效、稳定、可控。试验研究证实心脉通注射液具有多方面的药理作用:(1)可明显改善试验犬的心肌缺血,减少心肌梗塞范围;(2)可明显改善试验犬的心肌供血,减少左心室作功而降低心肌耗氧量,有利于调节和维持心肌在缺血状态下的氧代谢及能量代谢的供需平衡;(3)对大鼠离体心脏冠脉痉挛有明显保护作用;(4)对体外培养的Wister大鼠乳鼠的心肌细胞缺糖缺氧性损伤有直接保护作用;(5)对戊巴比妥钠诱发的犬急性心力衰竭,可明显改善其心功能,提高dp/dtmax、LVSP,降低LVEDP,增加CO等,显示有一定的加强心肌收缩力作用,增强心肌组织的抗损害作用。
北京理工大学 2021-04-13
一种注射给药系统动力装置
【发 明 人】徐一鸣;付廷明 【摘要】 本实用新型公开了一种注射给药系统动力装置,包括三档六脚开关、滑盖弹簧扣合组件、外壳及设于外壳内的电池、丝杆电机和注射器;其中三档六脚开关设于外壳上,控制丝杆电机的正反转,且丝杆电机与注射器的推柄相连。所述动力装置与注射给药系统安装为一体,携带方便,且便于拆卸和组装;通过三档六脚开关调节丝杆电机的正转、反转及复位,控制注射器的储药给药器的运转;动力装置的外壳上设置透明刻度板,有利于观察注射器待注射的量,便于使用者控制药量。
南京中医药大学 2021-04-13
一种畜牧兽医用注射器
本实用新型涉及一种畜牧兽医用注射器,包括注射器筒壁、内注射柱、外注射柱、内注射柱推手和外注射柱推手,所述外注射柱设于注射器筒壁的内侧,外注射柱的内部为空腔,内注射柱设于外注射柱的内侧,内注射柱的高度为外注射柱高度的1.5倍以上;所述注射器筒壁的下半部分的外表面上对称地设有条形导轨,条形导轨的上端设有上限位挡板,条形导轨的下端设有下限位挡板,每个条形导轨上分别设有一个与条形导轨相匹配的滑槽,滑槽上设有扶持架,扶持架和下限位挡板上设有相互匹配的按扣,扶持架上设置按扣的位置到扶持架底端的距离等于注射器筒壁的底端到针头针尖的距离。与现有技术相比,本实用新型的优点为使用安全、操作方便。
青岛农业大学 2021-04-13
高级臀部肌肉注射与解剖结构模型
XM-TB1高级臀部肌肉注射与解剖结构模型   XM-TB1高级臀部肌肉注射与解剖结构模型用于臀大肌、臀中肌、臀小肌和股外侧肌肌肉注射训练,学习臀部注射相关解剖结构,进行对比注射练习。   一、功能特点: ■ 模型采用高分子材料制成,肤质仿真度高。 ■ 模型模拟了一成年人下半身结构,上至腰部,下至膝上,为成人仿真臀部,骨性标志明显,解剖结构精确,便于操作定位。 ■ 双侧对比,一侧用于展示,一侧用于操作,左臀部的肌肉可取下,显示内部解剖结构。 ■ 左侧展示了臀部肌肉和神经的走行,解剖结构包括臀大肌、臀中肌、臀小肌、坐骨神经及周边血管等结构。 ■ 可进行臀大肌、臀中肌、臀小肌和股外侧肌肌肉注射训练。 ■ 肌内注射可注入、排出液体。 ■ 可反复进行练习。   二、标准配置: ■ 臀部肌内注射模型:1台 ■ 训练用注射器:1支 ■ 说明书:1册 ■ 保修卡合格证:1张
上海欣曼科教设备有限公司 2021-08-23
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