雷公藤（Tripterygium wilfordii）系卫矛科植物，作为传统中药，它被应用于多种疾病的治疗已有相当长的历史。如上式所示的化合物1、2、4 即雷公藤内酯醇、雷公藤酮和雷酚内酯都是从雷公藤植物中分离出来的二萜类内酯类化合物。近二十年来的研究表明它们具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤、抗菌等多种显著的生物活性，它们被很多科研小组作为免疫抑制新药和抗癌新药的先导化合物。另外，雷公藤内酯醇还是治疗类风湿病雷公藤片、雷公藤多甙片等制剂的主要有效成分。 对于雷公藤内酯醇

超声造影剂（USCA）是用于增强超声强度、提高超声诊断正确性、精确度和灵敏度的一种媒质。USCA是临床超声检查的消耗品，在国内各大医院进口高档超声设备的同时，也需要相当数量的高质量造影剂。因此，研制能批量生产、合适剂型、消毒灭菌的USCA是一项迫切而极具经济效益的项目。现阶段国内使用的USCA基本上依赖进口，价格昂贵。 合成生物降解高分子材料制作的USCA具有粒径更理想（3～5μm），粒径分布更集中（粒径大于8μm的粒子小于8%）、体内稳定性高、抗压力性能好、反声源性高等优点，而且还

聚氨酯（Polyurethane, PU）是一种新兴的有机高分子材料，被誉为 “第五大塑料”，与橡胶材料相比，聚氨酯特殊的微相分离结构赋予PU良好的耐磨性、耐擦伤性、粘结性、柔韧性、优良的保光性与低温性等卓越的性能而被广泛应用于化工、轻工、电子、医疗、建筑、航空航天等众多领域，是目前发展最快的特种有机树脂之一。 一、项目分类 关键核心技术突破 二、成果简介 聚氨酯（Polyurethane, PU）是一种新兴的有机高分子材料，被誉为 “第五大塑料”，与橡胶材料相比，聚氨酯特殊的微相分离结构赋予PU良好的耐磨性、耐擦伤性、粘结性、柔韧性、优良的保光性与低温性等卓越的性能而被广泛应用于化工、轻工、电子、医疗、建筑、航空航天等众多领域，是目前发展最快的特种有机树脂之一。自从1998年以来，国内聚氨酯产业发展迅速， 据统计，2020年，我国聚氨酯行业产量在1470万吨左右，总产能约占全球总产能的36.4%，成为全球最大的聚氨酯生产国和消费国。随着石油的日益枯竭和环境污染等问题的出现，寻求廉价、高效、可再生和环境友好的资源替代石化资源合成PU已迫在眉睫，这也是行业近年来需要重点解决的问题。

重要生理活性的复杂甾体天然产物Bufospirostenin A在国际上的首次不对称全合成。团队巧妙应用经典反应，并利用新颖的烷氧基联烯—炔参与的Pauson—Khand反应作为关键反应，以线性20步完成了Bufospirostenin A的高效不对称全合成，这也是烷氧基联烯的Pauson—Khand反应首次应用于天然产物全合成。

聚甲氧基二甲醚 (聚甲氧基甲缩醛) 作为新型清洁油品添加剂研发的主要目的是解决二甲醚作车用柴油稠和组分存在的缺陷。我国煤炭资源丰富，由煤基甲醇合成柴油调合组分具有战略意义和良好的经济价值。 二甲醚从燃烧特性看，是一种理想的清洁燃料，但从其物理性能看，作为车用燃料也有其明显的缺陷，主要是其沸点很低，必须和现有的汽油、柴油销售系统一样形成一个完整的体系，常温下蒸气压高，爆炸范围宽，安全要求明显高于汽油、柴油，使用二甲醚的车辆必须要进行发动机的改造，造成了二甲醚作车用替代燃料的社会运行成本明显升高。由甲醇、二甲醚在低于100℃条件下利用酸性催化剂经催化精馏反应生产聚甲氧基二甲醚的技术，具有十分显著的经济价值。在柴油中掺入20％ (体积) 的聚甲氧基二甲醚，可提高柴油的润滑性，减少燃烧烟雾生成，同时保持较高的十六烷值和燃烧性能，避免了二甲醚的缺陷。目前国内油品都经过脱硫工艺，聚甲氧基二甲醚加入到油品中可提高油品的润滑性。

索非布韦（商品名：Sovaldi，通用名：Sofosbuvir，结构如图 1 所示）是吉利德科学公司（Gilead Sciences）于 2013 年 12 月 6 日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于基因 1 型，2 型，3 型以及 4 型慢性丙型肝炎（HCV）成人患者的有效治疗药物。 目前索非布韦 28 片/瓶在美国的销售价格为 2.8 万美元，即每片1000 美元，而大多数患者需要治疗 12 周，总费用将达 8.4 万美元，分析认为索菲布韦会成为一款超级重磅炸弹药物。2014 年在美国的销售额将达到 19 亿美元，到 2016 年其销售额将达 66 亿美元。 本项目将研究索非布韦的合成方法和产业化工艺条件，通过设计和改进现有的索非布韦合成方法，获得索非布韦的生产技术，项目的考核指标是实现索非布韦的产业化生产。 本项目索非布韦合成方法具有以下优点： 1) 操作步骤简单，每一步重要中间体的纯化均采用重结晶或非常普通的纯化方法，不需要进行硅胶柱层析等繁琐的纯化方式； 2) 每一步的合成反应收率较高，进行产业化生产的装置简单，没有特殊的化工装置要求； 3) 整个工艺路线设计合理，溶剂回收方便，三废产生量很少，属于环境友好型绿色合成生产工艺； 4) 顺利实现的所有重要反应中间体和最终索非布韦产品的立体选择性控制，通过 31P NMR 谱以及 1H NMR 谱检测结果表明，该生产工艺得到了单一立体构型的索非布韦目标化合物。

本项目获国家高技术研究发展计划（863 项目）和国家青年科学基金项目资 助，并获 2011 获教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）。 1、项目简介 利用淀粉作为原料，开发了通过对淀粉进行温和热处理或添加乙醇以提高β2 -环糊精的得率的新方法，操作简单，生产成本较低。由于没有添加有毒害作用 的有机溶剂，环糊精产品不存在有机溶剂残留问题，无应用限制。与传统无溶剂 法先酶解再进行转化的方法相比，淀粉转化率大幅度提高。在此研究基础上，还 开发了与之相配套的环糊精母液综合利用技术，减少了对环境的污染，有利于环 糊精生产企业综合效益的提高。 2、创新要点 （1）通过对淀粉底物进行温和热处理后的β-环糊精转化率可达 48.9%； （2）通过添加乙醇处理后的β-环糊精转化率可达 65.1%； （3）无毒害有机溶剂添加，无需加入有机溶剂去除的工艺； （4）通过对母液进行简单处理后可直接应用于有益物质的包埋，实现了对 母液的高效利用。 3、效益分析 工艺流程简单易行，对设备要求较低，可直接应用于传统β-环糊精的生产工艺，由于采用温和热处理淀粉或添加乙醇溶剂的技术替代了添加甲苯或环己烷 等物质，无需增加有机溶剂去除的工艺，也降低了毒害物质残留的风险。辅以高 效率的母液综合利用技术，显著降低了废液处理的成本，具有较强的市场竞争力。 授权专利： 一种环糊精的生产方法 200810022919.5 一种利用环糊精母液制备丁香油微胶

伊马替尼是瑞士诺华公司研发的一种酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，于2001年5月获得 美国食品与药品管理局 (FDA) 的批准上市，用于治疗慢性骨髓性白血病，又于2002年2月被批 准用于治疗胃肠道间质细胞肿瘤，具有起效迅速、转移性强、副作用小等优点，其专利化合物 专利近年到期，国内多家企业仿制上市。 尼洛替尼是瑞士诺华公司开发的第二代具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，用于对既往 治疗(包括伊马替尼治疗)耐药与不耐受的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期或加速期的成 人患者，治疗范围更广，疗效更佳，目前国内多个企业酝酿尼洛替尼的仿制工作。 达沙替尼由百时美施贵宝公司研发，2006年2月在美国首次上市。是首个批准上市的口服 多重酪氨酸激酶抑制剂，用于对既往治疗失败或不耐受的成人各阶段慢性髓细胞样白血病，也 可用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病成年患者。目前 国内多个企业进行达沙替尼的仿制工作。 

据2020年全球癌症数据报告统计，2020年中国癌症新发病例前十的癌症分别是：肺癌 82万，结直肠癌 56 万，胃癌 48万，乳腺癌 42万，肝癌 41万，食管癌 32万，甲状腺癌22万，胰腺癌 12万，前列腺癌12万，宫颈癌11万，这十种癌症占新发癌症数的78%；2020 年中国癌症死亡人数前十的癌症分别是：肺癌 71万，肝癌 39万，胃癌 37万，食管癌 30万，结直肠癌 29万，胰腺癌 12万，乳腺癌 12万，神经系统癌症 7万，白血病 6万，宫颈癌 6万，这十种癌症占癌症死亡总数的83%。 2020年中国癌症死亡例数前十的癌症类型 肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是常见恶性肿瘤之一，2020年在我国其发病率位居第五位，死亡率高居第二位。由于其早期症状不易被发现且发展迅速等特点，使得大多数患者在被确诊时就己经丧失了手术治疗的机会。因此，化疗成为患者治疗选择的重要手段。铂(II)类抗癌药物如顺铂、卡铂和奥沙利铂对肝癌疗效确切，在临床上常与其他抗癌药物联合治疗肝癌，但其仍然存在靶向性差、严重的毒副作用和耐药性等缺点。因此，探索具有肝靶向性强、疗效高和毒性低的铂类抗癌药物已成为新一代铂类抗肝癌药物研究中拟解决的关键科学问题。 研究表明，在肝细胞表面镶嵌着丰富的甘草次酸（Glycyrrhetinic acid，GA）特异性结合位点，且该位点与GA具有高度饱和性和亲和性。经后期研究发现GA受体是蛋白激酶Ca，其在肝癌细胞中的表达远高于其他细胞，且GA自身还具有抗肝炎和保肝的功效。研究表明，GA对肝癌细胞增殖具有一定的抑制作用，可以通过多种作用机制杀伤肝癌细胞, 例如周期停滞、自噬和诱导肝癌细胞凋亡等；另外，GA还可以通过增强肝脏抗氧化能力和抑制炎症反应，起到保肝护肝的作用。因此，本项目基于铂(IV)配合物独有的化学与生物性质且可以充当前药和GA具有特异性结合GA受体的特点，我们设想将GA受体特异性结合的药物分子GA与铂(IV)配合物相结合构建的双药给药体系，一方面可以将铂类抗癌药物递送到肿瘤部位，以增加药物在靶细胞、靶组织或靶器官之中的浓度，进而起到靶向性治疗和降低毒性的目的，为开发靶向肝癌细胞的铂类抗癌药物提供一种新的思路和方法。 本项目实施的技术路线图 本项目立足生物医药领域铂类抗肿瘤药物的筛选及工艺开发，应用于肝癌患者的治疗，其原料易得，工艺绿色，成本低，科技含量高、应用前景大。相关研究已获国家自然科学基金-青年科学基金（22007036）、中国博士后科学基金-面上项目（2020M673553XB）和淮安市2020“淮上英才”驻淮高校优秀博士等项目资助。近年来，在铂类抗癌药物及小分子抗癌药物领域，以第一作者、共同第一作者及通讯作者在Cancer Letters、Journal of Medicinal Chemistry、European Journal of Medicinal Chemistry 、Bioconjugate Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、Journal of Materials Chemistry B、Bioorganic Chemistry等国际知名药物期刊发表SCI论文20余篇。这些研究成果为本产品的开发和宣传推广奠定了坚实的基础。 本项目围绕GA受体介导肝靶向，构建系列靶向肝癌细胞的铂(IV)类抗肿瘤配合物，使其可以形成具有主动靶向和多靶点作用的多功能铂(IV)配合物前药分子，并希望从中筛选出具有抗癌活性高、靶向性强和毒性低的新型铂(IV)抗肿瘤配合物。目前相关产品还处在实验室研发阶段，根据拟设计的项目合成路线，已合成出了最终目标化合物。体外抗癌活性结果表明，目标化合物对肝癌细胞系如HepG2、SMMC-7721、 Bel-7402 和 Bel-7404具有良好的抗癌活性且优于阳性药物顺铂，且对正常的肝细胞HL-7702和LO2毒性较低。另外，相关的抗肿瘤作用机制和工艺路线的优化研究正在进行中。基于目前的研究结果来看，本课题的开发及应用具有重要的学术意义和应用前景。 本项目依托单位为淮阴工学院及其下属的江苏省特色资源开发与药用研究重点实验室。相关成果为本团队独立研发，知识产权清晰。项目可以技术转让、技术入股、合作开发及技术服务等多种方式转化。