【发 明 人】 马宏跃 ; 周婧 ; 吴启南 ; 段金廒 ; 唐于平 ; 王剑 ; 张军峰 ; 詹瑧【技术领域】该技术涉及蟾蜍甾烯类化合物的新用途，具体是涉及蟾蜍甾系类化合物用于制备治疗口腔黏膜恶性肿瘤疾病药物的应用【摘要】本发明公开了蟾蜍甾烯类化合物在制备治疗口腔黏膜恶性肿瘤药物中的应用，通过对蟾蜍甾烯提取物和单体化合物日蟾毒它灵、沙蟾毒精、远华蟾毒精、蟾毒它灵、华蟾毒灵、去乙酰蟾毒它灵、嚏根草苷元、脂蟾毒配基、华蟾毒它灵体外对人舌鳞癌细胞的抗癌实验，实验结果显示蟾蜍甾烯类化合物对舌鳞癌细胞具有明显的抑制作用，并且华蟾毒灵比蟾蜍甾烯提取物和日蟾毒它灵、沙蟾毒精、远华蟾毒精、蟾毒它灵、去乙酰蟾毒它灵、嚏根草苷元、脂蟾毒配基、华蟾毒它灵八个单体化合物具有更强的抗肿瘤细胞活性。本发明所提供的蟾蜍甾烯类化合物成分清楚，质量可控，抗癌活性强，不良反应小，有望开发成新的抗口腔黏膜恶性肿瘤的药物。

本发明提供齐墩果烷型五环三萜类酯衍生物在制备防治老年痴呆症药物中的应用，所述老年痴呆症包括神经退行性疾病。所述药物是齐墩果烷型五环三萜类酯衍生物与药学上可接受的载体或赋形剂制成。本发明所述的齐墩果烷型五环三萜类酯衍生物具有显著的类似神经生长因子的活性，可以在制备预防及治疗老年痴呆症等神经退行性疾病药物中应用。

1.痛点问题 尽管目前已有一系列临床治疗手段，但癌症仍然是人类健康与生命安全的最主要威胁之一，大多数癌症仍然有巨大的未满足医疗需求。抗肿瘤药物的研发依赖于靶点分子的鉴定。因此，依托于新的抑癌靶点，开发全新的抗肿瘤靶向药，是当前创新药研发的前沿。现有药物靶点主要是蛋白编码基因，所开发药物以靶向蛋白质的抗体药、小分子化合物药为主。 长非编码RNA（lncRNA）是近年来发现的一类不编码蛋白质的RNA分子，具有组织特异性强，功能复杂，种类数量大等特征。研究发现多个lncRNA与各种生物学过程相关，但是大多数lncRNA的生物学功能仍然未知。学术界已发现多个与肿瘤发生发展相关的lncRNA，但目前尚没有靶向lncRNA的抗肿瘤药物上市或在临床试验中。鉴于lncRNA复杂、多样化、特异性的生物学功能特征，这一大类分子有望成为新的疾病治疗靶点库。与已知的蛋白靶点相比，lncRNA研究少，易于获得原创、高价值的靶点专利。这要求基础研发工作在特定生理或疾病状态下，从成千上万的lncRNA中准确鉴定具有核心、基础生物学意义的lncRNA，并详细解析其细胞功能与分子机制，确定其作为疾病治疗靶点的可行性与科学基础。 2.解决方案 在此前的研究中，本项目组以肿瘤体系为研究对象，开发了基于信息论的多组学数据挖掘与lncRNA功能预测方法流程。在多种癌症中鉴定了具有核心生物学功能的lncRNA。例如，首次发现一个此前从未被研究过的lncRNA对于肝癌肿瘤细胞等高增殖率细胞的核仁结构及功能至关重要。研究证明该lncRNA在肿瘤中特异性地高表达，并且对于肿瘤细胞的快速增殖不可或缺，因此项目提出以该lncRNA作为肿瘤治疗靶点，开发抗肿瘤小核酸药或小分子化学药，控制肝癌发展。 项目技术核心是在肿瘤体系中鉴定重要lncRNA的技术流程，预期产品是针对一系列lncRNA新靶点的靶向药物。 3.合作需求 1)资金需求：针对新靶点lncRNA的小核酸药临床前研发需要的资金投入，在IND申报前需约2500-5000万元人民币； 2)孵化资源：公司研发所需办公及研发场地、实验室、计算服务器、分析与测试公共实验室等； 3)团队：生物医药科技公司管理团队、核酸药临床前研发团队、商务开发与合作团队、财务、法务等支持团队； 4)CRO公司合作：小核酸序列大规模合成、敲低效率验证、动物模型、药物毒理、药代动力学、免疫原性等指标测试； 5)大型医药公司合作：商讨未来技术转让方案，利用大型医药公司临床开发资源，开展临床研发合作； 6)药物递送平台合作：针对小核酸药靶向递送需求，开展不同递送工具的合作开发； 7)临床医院合作：针对临床治疗需求，开展小规模IIT临床试验，准备IND申报； 8)基础研究合作：与lncRNA研究领域内国内外基础研究团队合作，开发新的lncRNA靶点。

本成果属于很少见的弥足宝贵的“脑心同治”的发明专利。心脑血管疾病和癌症一直是人类健康的第一大杀手，患病人群与死亡率都居高不下，一直是各国药企追逐的热点，也是我国厂家企盼的品种。但纵观我国所开发的相关品种，单治脑血管或单治心血管的多，而“脑心同治”的品种极少。然而，在临床就诊的脑血管与心血管疾病患者中，脑血管病和心血管病兼有是临床十分常见的症状，二者亦相互影响，并且互为诱因。因此，开发对脑血管病和心血管病同时产生效应的药物非常必要。 二是本成果避免了其他中西品种都具有的较严重毒副作用。目前，针对脑血管和心血管疾病，西医多采用强心、利尿及扩张血管等药物治疗，但这类药物长期使用会对人体带来严重的毒副作用，如以硝酸甘油为代表的硝酸甘油类制剂为目前心血管疾病常用药，但是此类药物具有较大的副作用，例如出现头痛、面红、耳鸣、眩晕、血压下降、心动过速等，长期使用会产生耐药性，另外青光眼、脑出血、颅内高压患者必须忌用。 那么，现有的中成药品种有没有副作用呢？当然也有。在临床上也已有一些治疗脑血管或治疗心血管疾病的中成药，但其中很多都属于“救急”的品种。很多“救急”的药物，都有较严重的毒副作用，西药最甚，中成药也不例外，只可用于“救急”，而不宜长久服用，然而所有患者却都需长期服药，其中绝大多数患者还需终身服药。如治疗冠心病的冠心苏合丸即含有乳香、冰片、青木香、檀香、苏合香油等成分；另一品种复方丹参片也含有冰片等。这些芳香药成分很耗伤人体气血津液，久服对病情反而不利。但是，我们合作的品种（专利）却几乎没有任何毒副作用。同时，脑血管与心血管疾病在急救之后，需要继续采取有效的治疗，并且，在“救急”之后就必须尽快跟进的继续治疗，才是最重要的、治本的治疗，而在临床上，恰恰西药缺乏这方面的有效品种，而相关的中成药也不常见，特别是同时治疗脑血管与心血管疾病的中成药和西药更是严重缺乏（我们的专利品种则是适于马上跟进继续治疗，可长期服用的“长效品种”）。 三是本成果具有较好的临床疗效。当然，“疗效”并不等同于“治愈”，这一点须首先要说清楚。本成果（专利）中组方的很多药味，大多是经过多年临床反复验证过对“脑心血管病”卓有疗效的品种（但其中水蛭必须用吸血水蛭，否则便没有疗效——水蛭专家多次试验证明只有吸血水蛭才含有有效成分）。

四川省基层医疗卫生机构实施国家基本药物制度的效果评价

项目简介研发背景：抗凝血药物的临床应用极为广泛，在骨科手术，心脏手术，抗脑卒中等方面具有数十年的使用历史。肝素类药物，包括目前大范围应用的低分子肝素与合成肝素等是针对诸多临床适应症不可替代的抗凝血药物。作为肝素结构上的类似物，岩藻糖基化硫酸软骨素(FuCS)是近年来被重点关注的具有抗凝血活性的新结构分子。其可从天然海参中提取得到，深入的天然产物化学研究表明 FuCS 九糖片段具有与市售低分子量肝素相当的抗凝血活性，且已观测到此类结构多糖的口服抗凝活性。继续研究这一新结构多糖的抗凝活性机制并对相关分子结构进行优化是开发新一代类肝素抗凝药物的必要举措。前景预测：肝素的抗凝活性极为出色，目前每年的全球销售额可达数十亿美元并继续保持着较高的增长率。但由于其口服无活性的性质，使得相关临床应用仅局限于医院等专业医疗机构。另一方面，肝素的潜在出血风险是限制肝素大范围应用的另一问题。我们所研究的 FuCS 九糖是肝素寡糖的结构类似物，同属于糖胺聚糖家族，但由于 FuCS 独特的化学结构，使得其具有口服抗凝活性，且药理活性机制表明其可选择性激活内源性凝血通路，因而在出血倾向方面相比肝素具有更高的安全性。项目团队开发了一种可以简便合成 FuCS 九糖的化学合成工艺。这一工艺的实现可以提高 FuCS 的可获得性，降低目标药物的获取难度，并且保障其后续开发中的质控水平。该工艺是支撑目前 FuCS 分子库建立、后期药物筛选与中式放大的最优合成路线，应用前景广阔项目团队 团队由药学院李中军教授领导。李教授是北京大学天然药物与仿生药物国家重点实验室学术委员会成员，北京大学药学院学术委员会成员，其在糖类药物的基础研究与技术开发方面具有 30 年的实操经验。获得包括施维雅科学奖在内的众多学术荣誉，发表超过 150 篇 SCI 论文，拥有超过 20 项授权发明专利。团队成员包括 3 名副教授，1 名讲师，5 名博士研究生及 10 名硕士研究生。李教授领导的团队与国内领先的疫苗生产企业康希诺生物股份公司保持密切的合作关系；李教授本人曾长期担任上市公司——深圳信立泰股份公司的独立董事；李教授曾开发一条红景天苷的合成工艺并成功实现了技术转让。李教授在国内糖化学与糖类药物领域积累了深厚的学术经验，拥有广泛的人际关系。应用范围 临床抗凝血用，包括手术抗凝血，居家日常抗凝血使用等。项目阶段 候选药物（细胞水平研究阶段）。知识产权 已申报两项中国发明专利：  1、 岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖及其制备方法、组合物和用途，申请号：2018107787336  2、 岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖糖簇及其制备方法，申请号 2017103131376合作方式 技术入股、技术转让。

研发背景：抗凝血药物的临床应用极为广泛，在骨科手术，心脏手术，抗脑卒中等方面具有数十年的使用历史。肝素类药物，包括目前大范围应用的低分子肝素与合成肝素等是针对诸多临床适应症不可替代的抗凝血药物。作为肝素结构上的类似物，岩藻糖基化硫酸软骨素(FuCS)是近年来被重点关注的具有抗凝血活性的新结构分子。其可从天然海参中提取得到，深入的天然产物化学研究表明FuCS九糖片段具有与市售低分子量肝素相当的抗凝血活性，且已观测到此类结构多糖的口服抗凝活性。继续研究这一新结构多糖的抗凝活性机制并对相关分子结构进行优化是开发新一代类肝素抗凝药物的必要举措。 前景预测：肝素的抗凝活性极为出色，目前每年的全球销售额可达数十亿美元并继续保持着较高的增长率。但由于其口服无活性的性质，使得相关临床应用仅局限于医院等专业医疗机构。另一方面，肝素的潜在出血风险是限制肝素大范围应用的另一问题。我们所研究的FuCS九糖是肝素寡糖的结构类似物，同属于糖胺聚糖家族，但由于FuCS独特的化学结构，使得其具有口服抗凝活性，且药理活性机制表明其可选择性激活内源性凝血通路，因而在出血倾向方面相比肝素具有更高的安全性。项目团队开发了一种可以简便合成FuCS九糖的化学合成工艺。这一工艺的实现可以提高FuCS的可获得性，降低目标药物的获取难度，并且保障其后续开发中的质控水平。该工艺是支撑目前FuCS分子库建立、后期药物筛选与中式放大的最优合成路线，应用前景广阔。

1.项目简介：目前，我国生产的硫酸铝的产品质量较低，主要表现在氧化铝的含量偏低（Al2O3≤17%）：铁离子含量过高（0.3~0.1%）。各生产厂家虽然投入了大量的人力和物力降低铁离子含量从而提高氧化铝的含量，但收效甚微。该项目中的含氮有机螯合剂是一种高效的铁离子螯合沉淀剂，在制备无铁或低铁工业硫酸铝中，与其它除铁试剂和方法相比，具有效率高，沉淀速度快，条件温和，工艺技术简单，成本低，无“三废”排放，经济效益和社会效益显著等特点；氮有机螯合沉淀剂用于硫酸铝母液中除铁，可以使固体硫酸铝产品中的含铁量从0.2%降至20ppm，达到无铁级标准。 高纯度的无铁离子硫酸铝广泛应用与高档纸品的生产。 2.技术特点： ①. 该技术除铁效果非常明显，产品经武汉市产品质量监督管理局检验化工站参照HG/T2225-2001标准方法检验，符合Ⅱ型一等品技术指标要求。 ②. 有机螯合沉淀剂的生产工艺简单，设备投资少；没有废酸、废水、废气等污染物排放。符合环保要求。 ③. 此技术应用到原有的硫酸铝生产工艺上无须较大的设备改造，即可达到理想的除铁效果。且该有机络合沉淀剂可回收重复使用。

成果描述：聚乙烯醇缩丁醛树脂（Polyvinyl Butyral，简称PVB），是由聚乙烯醇树脂（PVA）在催化剂存在下和正丁醛进行缩聚反应得到功能性树脂。 聚乙烯醇缩丁醛树脂分为低粘和高粘两类，低粘度PVB主要用于制备一般的薄膜、粘结剂、涂料、纸张处理、陶瓷等领域；高粘聚乙烯醇缩丁醛树脂PVB主要用于汽车、飞机、高层建筑玻璃幕墙、潜艇等用安全玻璃的夹层材料，可以在保持良好透光性的前提下提高安全玻璃的抗冲击性性能。 本成果在高品质PVB树脂的合成技术的研究开发上进行了卓有成效的工作，应用新型高效混合剪切反应技术、洗液/滤液循环利用技术、无乳缩醛化反应技术和新型高效强制外循环缩醛化反应器成功地解决了现阶段国内PVB树脂普遍存在的问题，改善了高分子链条微观结构，避免高分子链条间的交联，使缩醛度更高更均匀，由此树脂制得的膜片具有高透光率和低雾度等光学性能，完全可以满足安全玻璃中间膜的需要。 同时，该技术成果避免了传统工艺上的低温反应，可以使初始反应温度从20℃开始，避免了使用冷冻带来的高能耗。且工艺过程大大提高了丁醛利用率，降低了生产成本，适合工业化转化。市场前景分析：聚乙烯醇缩丁醛树脂分为低粘和高粘两类，低粘度PVB主要用于制备一般的薄膜、粘结剂、涂料、纸张处理、陶瓷等领域；高粘聚乙烯醇缩丁醛树脂PVB主要用于汽车、飞机、高层建筑玻璃幕墙、潜艇等用安全玻璃的夹层材料，可以在保持良好透光性的前提下提高安全玻璃的抗冲击性性能。 目前，世界上生产高品质聚乙烯醇缩丁醛树脂的公司主要集中在美国、日本和西欧等经济发达地区， 主要是美国首诺公司( SOLUTION) 、杜邦公司(DUPONT) 、日本积水化学工业公司( SEKESUI) 和德国佳氏福公司( TROSIFOL) 。 我国聚乙烯醇缩丁醛树脂及膜片的生产企业大概有十余家，树脂总生产能力达到40000吨/年，膜片总生产能力达到35000吨/年。但其中低粘度聚乙烯醇缩丁醛树脂占80%以上，安全玻璃用高粘度产品（包括回收国外废PVB料）不到10%，且品质和国外相比还存在较大差距，主要表现在：颜色发黄、酸值偏高、缩醛度较低（国内一般70%以下，国外可以达到80%以上），透明度、雾度和柔软性较差等等，每年需要直接从国外进口高粘度高品质的PVB树脂和膜片，以满足国内汽车工业和建筑工业的发展所需。 对于国内需求量来说，现在低端产品市场已趋于饱和，但中高端产品市场仍供不应求，许多高端产品仍需从国外大量进口。目前国内仅汽车工业对安全玻璃用的高粘度聚乙烯醇缩丁醛树脂需求在1.5万吨/年，且年增长率大约在15%-20%左右，市场发展前景广阔。与同类成果相比的优势分析：以500吨/年的规模计算，该项目的投资额大致在1300万元左右（其中100万元为流动资金）。据可行性分析计算，聚乙烯醇缩丁醛树脂的直接生产成本为1.43万元/吨，车间成本为2.046万元/吨，工厂成本为2.68万元/吨，销售成本为2.71万元/吨。现目前该产品的市场售价为3.3万元/吨。企业的年纯利润为220.76万元，净投资收益率为16.98%。 国际先进。

"低碳醇通常是指碳数在二及以上的醇，其往往可直接作为汽车燃料，也可作为汽油添加剂而加入汽油中，提高汽油辛烷值，而长碳链醇（主要是C6+醇）是增塑剂、洗涤剂、润滑油合成过程中重要的中间体。近年来，通过合成气一步法制备低碳醇的催化剂分为四类，即Rh基催化剂，甲醇修饰催化剂，费托合成修饰催化剂，Mo基催化剂。其中Rh基催化剂具有最高的醇选择性，但其较高的价格以及储量的稀少而限制了其商业应用；甲醇修饰的催化剂其醇选择性较高，但产物主要是甲醇、异丁醇，C2+-OH选择性较低；Mo基催化剂耐硫，但其活性较低，甲烷化严重，反应条件苛刻；费托修饰的催化剂，虽然其碳链增长能力较强，但有大量的烷烃生成，C2+-OH选择性较低。已将碳纳米管应用于合成气制备低碳醇的催化剂，其在高压微反评价装置，300~350 C，6~10 MPa，3000~6000 mL/(g•h)的反应条件下，加氢产物中总醇醚的碳基选择性≥60%，乙醇选择性≥30%，总醇醚时空产率≥100 mg/(g•h)，乙醇≥50 mg/(g•h)；催化剂稳定性考核>1000 h。 项目已经完成具有自主知识产权的低碳醇催化剂的研发，并成功完成了百