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长非编码RNA作为新一代抗肿瘤治疗靶点的鉴定与核酸药物开发
1.痛点问题 尽管目前已有一系列临床治疗手段,但癌症仍然是人类健康与生命安全的最主要威胁之一,大多数癌症仍然有巨大的未满足医疗需求。抗肿瘤药物的研发依赖于靶点分子的鉴定。因此,依托于新的抑癌靶点,开发全新的抗肿瘤靶向药,是当前创新药研发的前沿。现有药物靶点主要是蛋白编码基因,所开发药物以靶向蛋白质的抗体药、小分子化合物药为主。 长非编码RNA(lncRNA)是近年来发现的一类不编码蛋白质的RNA分子,具有组织特异性强,功能复杂,种类数量大等特征。研究发现多个lncRNA与各种生物学过程相关,但是大多数lncRNA的生物学功能仍然未知。学术界已发现多个与肿瘤发生发展相关的lncRNA,但目前尚没有靶向lncRNA的抗肿瘤药物上市或在临床试验中。鉴于lncRNA复杂、多样化、特异性的生物学功能特征,这一大类分子有望成为新的疾病治疗靶点库。与已知的蛋白靶点相比,lncRNA研究少,易于获得原创、高价值的靶点专利。这要求基础研发工作在特定生理或疾病状态下,从成千上万的lncRNA中准确鉴定具有核心、基础生物学意义的lncRNA,并详细解析其细胞功能与分子机制,确定其作为疾病治疗靶点的可行性与科学基础。 2.解决方案 在此前的研究中,本项目组以肿瘤体系为研究对象,开发了基于信息论的多组学数据挖掘与lncRNA功能预测方法流程。在多种癌症中鉴定了具有核心生物学功能的lncRNA。例如,首次发现一个此前从未被研究过的lncRNA对于肝癌肿瘤细胞等高增殖率细胞的核仁结构及功能至关重要。研究证明该lncRNA在肿瘤中特异性地高表达,并且对于肿瘤细胞的快速增殖不可或缺,因此项目提出以该lncRNA作为肿瘤治疗靶点,开发抗肿瘤小核酸药或小分子化学药,控制肝癌发展。 项目技术核心是在肿瘤体系中鉴定重要lncRNA的技术流程,预期产品是针对一系列lncRNA新靶点的靶向药物。 3.合作需求 1)资金需求:针对新靶点lncRNA的小核酸药临床前研发需要的资金投入,在IND申报前需约2500-5000万元人民币; 2)孵化资源:公司研发所需办公及研发场地、实验室、计算服务器、分析与测试公共实验室等; 3)团队:生物医药科技公司管理团队、核酸药临床前研发团队、商务开发与合作团队、财务、法务等支持团队; 4)CRO公司合作:小核酸序列大规模合成、敲低效率验证、动物模型、药物毒理、药代动力学、免疫原性等指标测试; 5)大型医药公司合作:商讨未来技术转让方案,利用大型医药公司临床开发资源,开展临床研发合作; 6)药物递送平台合作:针对小核酸药靶向递送需求,开展不同递送工具的合作开发; 7)临床医院合作:针对临床治疗需求,开展小规模IIT临床试验,准备IND申报; 8)基础研究合作:与lncRNA研究领域内国内外基础研究团队合作,开发新的lncRNA靶点。
清华大学 2022-10-24
NLRP3炎症小体活化和髓系细胞控制肿瘤化疗敏感性的关键机制
2020年5月4日,中国科学技术大学生医部、基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维研究组,附属第一医院潘跃银研究组和复旦大学柳素玲研究组合作在NatureCellBiology上在线发表题为“Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3 inflammasome activation and antitumor immunity”的长篇研究论文,发现髓系细胞中PTEN蛋白能够促进NLRP3炎症小体活化,并增强化疗反应性。 化疗是目前治疗肿瘤最常用的手段之一,但是一些肿瘤患者对化疗药物并不敏感。除了受肿瘤细胞自身因素的影响外,越来越多的研究表明免疫微环境对肿瘤的化疗效果同样具有重要作用。过去的研究表明蒽醌类化疗药物能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡,释放大量免疫原性物质如HMGB1和ATP,诱导NLRP3炎症小体活化和IL-1β和IL-18等细胞因子产生,从而促进肿瘤微环境中免疫细胞浸润并提高化疗诱导的抗肿瘤免疫。尽管肿瘤微环境中NLRP3炎症小体活化对化疗效果的发挥至关重要,但是在肿瘤微环境中决定NLRP3炎症小体活化的因素还不清楚。 PTEN蛋白是机体中重要的肿瘤抑制子,具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重磷脂酶活性。已有的研究表明肿瘤细胞中PTEN蛋白通过其脂质磷酸酶活性逆转PI3K-AKT-mTOR 信号活化,抑制细胞增殖和肿瘤生长。在肿瘤治疗过程中,肿瘤细胞中的 PTEN 蛋白缺失导致 PI3K-AKT 信号通路过度活化,引起肿瘤治疗抵抗。尽管肿瘤细胞中的PTEN蛋白在肿瘤发生发展和肿瘤治疗中的功能研究较为清楚,但是PTEN在免疫微环境中的作用和机制尚不清楚。 为了探究髓系细胞中的 PTEN 蛋白是否影响肿瘤的治疗效果,研究者首先对髓系细胞中PTEN条件性基因缺陷小鼠进行皮下荷瘤,并利用能够诱导肿瘤细胞发生免疫源性细胞死亡的化疗药物进行治疗。结果显示当PTEN缺陷后,化疗药物对肿瘤的治疗效果显著降低。对小鼠肿瘤组织和腹股沟淋巴结中抗肿瘤免疫相关指标进行检测,发现PTEN缺陷小鼠中CD8+T细胞浸润显著降低,IFN-γ的分泌也明显减少。与此同时,肿瘤免疫微环境中炎症小体活化相关指标caspase-1剪切,IL-1β和IL-18分泌也显著减少。这些结果表明PTEN可能通过促进免疫微环境中炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。 接下来研究者在细胞水平探究PTEN对炎症小体活化的影响。通过利用shRNA敲低和PTEN缺陷细胞进行炎症小体活化实验,研究者发现PTEN能够特异性促进NLRP3炎症小体活化,而不影响AIM2和NLRC4炎症小体活化。机制上,PTEN能够直接结合NLRP3,通过其蛋白磷酸酶功能介导NLRP3酪氨酸32位点(鼠源为酪氨酸30位点)发生去磷酸化修饰,进而促进NLRP3炎症小体组装活化。此外,作者还构建了能够特异性识别NLRP3酪氨酸30位点磷酸化的抗体以及NLRP3酪氨酸30位点组成型磷酸化的knock-in小鼠Nlrp3Y30E/Y30E,进一步确定了PTEN通过诱导NLRP3酪氨酸32位点去磷酸化促进NLRP3炎症小体活化。 为了明确髓系细胞PTEN促进化疗诱导的抗肿瘤免疫依赖于NLRP3炎症小体。研究者在PTEN条件缺陷鼠中回补细胞因子IL-1β和IL-18,发现回补细胞因子后能够显著提高化疗药物对PTEN条件缺陷鼠的治疗作用,表明PTEN通过促进免疫微环境中NLRP3炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。在肿瘤临床样本中,研究者也发现髓系细胞中的PTEN与肿瘤患者对化疗药物的敏感性呈现正相关关系。 总之,该研究创新性体现在:1)发现肿瘤抑制因子PTEN在NLRP3炎症小体活化中发挥关键作用;2)揭示髓系细胞PTEN可以通过控制NLRP3炎症小体活化从而决定化疗敏感性;3)提示髓系细胞PTEN的表达可以作为一种预测化疗敏感性的生物标记物。 中国科学技术大学生医部和基础医学院黄亿博士为该论文第一作者,周荣斌、江维、潘跃银和柳素玲教授为共同通讯作者。该项工作得到了复旦大学丁琛课题组、邵志敏课题组,安徽医科大学蔡永萍课题组,苏州系统医学研究所马瑜婷课题组和中科大张华凤课题组、金腾川课题组、王朝课题组和白丽课题组及科技部、基金委、中科院、安徽省和中国科学技术大学的大力支持。 原文链接:https://www.nature.com/articles/s41556-020-0510-3
中国科学技术大学 2021-04-11
输变电设备在线监测与故障诊断系统
随着国民经济的持续发展,我国的电力系统正在向超高压、大电网、大容量、自动化的方向发展,对输变电设备进行在线监测与故障诊断,可有效提高电气设备的运行可靠性,具有重要的意义。该系统能够联网实时监测和远程管理变压器、GIS、电容型设备等输变电一次设备,及时发现输变电设备内部的各种短路、局部放电、绝缘受潮和老化等故障,并实时诊断预警,为输变电设备正常运行提供必要的指导数据,大大提高了输变电设备的运行可靠性。该系统是总结十多年来高电压与绝缘技术研究所关于绝缘泄漏电流测量、介质损耗测量、局部放电测量、振动特征测量和故障诊断技术等领域的研究结果,结合现场实际检测和处理经验,采用最新的传感器技术、信号处理技术、计算机技术等手段和最新诊断理论、算法实现的新一代高性能智能化、综合化的在线监测系统。采用多元信息融合技术进行故障综合诊断,诊断效率和准确度大大提高,达到了国内领先水平。近年来基于该课题,我研究团队共获得省部级科技成果二等奖、三等奖各1项;申请发明专利20余项;承担“973” 、“863”子课题各1项、国家自然基金项目3项、省自然基金项目2项,其他横向项目10余项。有100余台套输变电设备在线监测与故障诊断系统在现场运行,经济效益和社会效益显著。
华北电力大学 2021-02-01
新冠肺炎 AI 筛查和辅助诊断系统
影像学检查在新冠肺炎的诊疗中具有非常重要的参考价值,《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》将“疑似病例具有肺炎影像学特征者”作为临床诊断标准,但在临床实践中存在一定局限,疫情爆发导致待阅片数量激增,医生阅片压力巨大;新冠肺炎属于新发疾病,各地医疗机构特别是基层机构缺乏阅片经验,且由于“异病同影”,容易造成漏诊或误诊;该病病程发展快,患者需要接受多次胸部CT检查以监测病情发展、评估治疗效果等,单凭阅片医生肉眼很难快速对比并识别病灶变化。 在接诊量高峰期,亟待建立更精准高效的人工智能影像辅助诊断方法。孙逸仙纪念医院林天歆教授组织医院呼吸内科、急诊科、放射科、大数据与人工智能团队开展科研攻关,在广州再生医学与健康广东省实验室、广东省科技厅的支持下,联合清华大学、澳门科技大学以及广州康睿智能科技有限公司,使用50万份临床影像学大数据,开发了基于胸部CT的新型冠状病毒肺炎AI筛查和辅助诊断系统。 该系统能对新冠肺炎进行快速诊断,判定新冠肺炎的分级和严重程度,协助医疗机构加速辨别感染者,为快速隔离、诊断、治疗争取时间。其优势主要体现在:快速、准确地诊断新冠肺炎。有经验的影像科医生看完1个患者的胸部CT图像约15-30分钟。该AI系统可在20秒内完成1个患者CT图像的检测及诊断过程,诊断准确率达90%以上。进行病情严重程度分级和重症危重症预测功能。该系统可对胸部CT图像每一切面的小结节、磨玻璃影和实变进行自动分割、标注及定量分析,可预测患者的吸氧频率、血氧饱和度、全身代谢情况、其他器官损伤程度,预测病人发展为重症、危重症的概率和时间,以便医生及时干预,降低患者死亡率。协助医务人员进行药物效果评估,指导用药。系统可对同一位患者用药前后的CT图像进行对比分析,通过定量计算病灶在用药前后的变化,判别药物是否有效,指导临床用药。
中山大学 2021-04-10
旋转机械振动故障检测与诊断系统
项目概况 本系统采用自主研发的数据采集处理箱,对旋转机械的振动数据进行实时采集、降噪、快速傅立叶变换、小波变换等处理,并将处理过的数据送往上位机进行故障特征的提取。 上位机对下位机传送来的数据信息进行特征提取、故障检测及诊断,实时监测旋转机械的运动状态。 本项目实用性强,拥有自主知识产权,市场应用前景广阔。 主要特点 数据采集处理在以DSP作为处理器的下位机进行,大大加快了振动信号的实时处理能力;振动信号的降噪和特征提取综合运用傅立叶变换和小波变换两种算法,提高了振动故障信号的降噪和故障鉴别能力;故障的诊断综合运用专家系统、神经网络、支持向量机等故障分类方法。技术指标 本系统可分别显示时域振动图、频谱图、极坐标图、轴心轨迹图、瀑布图、相关分析图等旋转机械振动信号傅立叶变换频谱信息;也可显示小波序列图、小波能量分布图等旋转机械振动信号的小波变换谱信息。同时,可给出引起旋转机械振动的故障原因。市场前景 旋转机械的振动故障占旋转机械故障的70%以上,对旋转机械的正常运行构成较为严重的威胁。旋转机械振动故障的检测与诊断设备价格一直偏高,而且故障的漏报率和误报率一直较高,影响了大型旋转机械故障诊断系统得应用。 本系统的价格适中,使用方便,对于提高企业的经济效益具有非常现实的意义,拥有广阔的市场前景。
南京工程学院 2021-04-11
输变电设备在线监测与故障诊断系统
随着国民经济的持续发展,我国的电力系统正在向超高压、大电网、大容量、自动化的方向发展,对输变电设备进行在线监测与故障诊断,可有效提高电气设备的运行可靠性,具有重要的意义。该系统能够联网实时监测和远程管理变压器、GIS、电容型设备等输变电一次设备,及时发现输变电设备内部的各种短路、局部放电、绝缘受潮和老化等故障,并实时诊断预警,为输变电设备正常运行提供必要的指导数据,大大提高了输变电设备的运行可靠性。该系统是总结十多年来高电压与绝缘技术研究所关于绝缘泄漏电流测量、介质损耗测量、局部放电测量、振动特征测量和故障诊断技术等领域的研究结果,结合现场实际检测和处理经验,采用最新的传感器技术、信号处理技术、计算机技术等手段和最新诊断理论、算法实现的新一代高性能智能化、综合化的在线监测系统。采用多元信息融合技术进行故障综合诊断,诊断效率和准确度大大提高,达到了国内领先水平。
华北电力大学(保定) 2021-02-01
回转机械在线监测和故障诊断系统
回转机械在线监测和故障诊断系统,以化工、石化等行业的回转机械为对象,采用先进的计算机技术、光纤传输技术和独创的全息谱监测诊断方法,全面、实时、连续地实现了机械运行状态的监测和故障诊断。在线监测和诊断系统采用高性能的光纤计算机网络,传输速率高、误码率低;在线监测和诊断系统中前端监测计算机、主监测计算机和诊断分析计算机并行工作,保证监测的连续性和实时性;多任务的系统运行环境,保证了对突发事件数据和信息的捕获,实现了事故追忆功能;在线监测和诊断系统采用通用的网络协议,提高了系统的互联
西安交通大学 2021-01-12
尾部烟气净化装置故障诊断与运行优化
项目概况 基于相关规范,建立了一套针对石灰石、石灰、活性炭(焦)等燃煤锅炉烟气脱硫吸 收剂的性能测试设备。可为石灰石、石灰、活性炭(焦)生产厂提供技术支持,同时为石灰 石(石灰)-石膏烟气脱硫法,活性炭(焦)干法烟气脱硫工艺提供设计可行性分析,以及 脱硫装置的运行提供技术支持。 主要特点 对于石灰石、石灰为吸收剂的湿法烟气脱硫工艺,由于石灰石、石灰成分不同,尤其 是 CaO、MgO 等主要成分的变化,导致脱硫活性不同。并且石灰石、石灰循环浆液还含有部 分石膏、飞灰等成分,对浆液吸收 SO2的性质产生影响。对于活性炭(焦)为吸收剂的干法烟气脱硫工艺,由于活性炭(焦)制备工艺不同,吸附 SO2能力各异。在设计初期,尤其是 在筛选吸收剂,或对已建脱硫装置进行优化分析过程中,需要对不同吸收剂的 SO2吸收能力 进行评价。本测试设备即是根据以上测试原理,模拟烟气脱硫环境,对吸收剂进行测试。 技术指标 测试结果易读取,直观,设备操作简便易行。设备建立的模拟情况与湿法、干法工业 运行接近,观察、检测方便、实用性强(可反复使用)。此类测试平台是一种新颖的科研开 发平台。 市场前景 近年来与多家环保公司合作,有良好的适用性,受到广泛认同。目前已为国内 3 家环 保公司,2 家石灰石生产厂所采用。具有良好的市场空间
南京工程学院 2021-04-13
大骨节病亚临床期诊断与分期综合治疗
在国内外大骨节病以往研究的基础上,以四川省阿坝州大骨节病高发区的易感人群与患者为主要研究对象开展工作。在影像学、组织学和酶学、细胞因子的层面研究亚临床期诊断方法和标准,探索亚临床与早期患者减缓或阻断病程进展的干预措施,使阿坝州大骨节病新发病例明显降低,现症病人减轻症状,阻止病情恶化,改善功能,减轻残障程度,为全国现有高发区的防治工作提供可借鉴与推广的经验。
四川大学 2016-04-29
交通车辆远程状态监测智能诊断系统
面向轨道交通运输系统安全运行监控需求,提出和设计了测控管一体化解决方案,开发了一套运行状态远程监测与故障诊断系统。可对在线设备记录数据和系统运行状态信息进行监测和实时远程无线传输,并基于专家系统对设备记录数据和运行状态信息进行实时故障分析与诊断,此系统非常适用于交通车辆运行的监控等。 创新要点: 1.依托便携式车载数据分析装置、多网融合无线车-地通信系统以及地面智能诊断预警平台,进行交通车辆运行状态和设备记录数据远程采集和无线传输、故障分析诊断,诊断信息和故障解决方法可
河海大学 2021-04-14
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